Alzheimerova choroba: Táto protilátka môže zastaviť poranenie mozgu
Protilátky, ktoré dokážu odstrániť toxické bielkovinové plaky v mozgu myší, môžu viesť k liečbe, ktorá zastaví poškodenie mozgu spôsobené Alzheimerovou chorobou.
K tomuto záveru dospeli vedci po vyšetrení protilátok zameraných na proteín apolipoproteínu E (APOE) v myšom modeli Alzheimerovej choroby.
Jedna z protilátok, ktorú testovali, znížila hladiny toxických plakov v mozgu myší na polovicu.
Vedci tiež naznačujú, že pretože protilátky sa zameriavajú iba na APOE proteín v plakoch, nie na samotné plaky, pravdepodobne spôsobia iba malú imunitnú reakciu.
Veľká imunitná odpoveď však môže zapáliť mozog.
Vedci informujú o svojich zisteniach v dokumente, ktorý sa má zverejniť v Journal of Clinical Investigation.
Alzheimerova choroba ničí mozgové bunky
Alzheimerova choroba zabíja neuróny alebo mozgové bunky a postupne narúša našu schopnosť pamätať si, myslieť, viesť rozhovor, rozhodovať sa a starať sa o seba.
Je to hlavný typ demencie a šiesta najčastejšia príčina smrti v USA, kde žije 5,7 milióna ľudí s týmto ochorením.
Ako populácia USA starne, záťaž Alzheimerovou chorobou a inými demenciami má v období rokov 2018 až 2050 vzrásť z 277 miliárd dolárov na 1,1 bilióna dolárov.
Aj keď je známe, že zmeny v mozgovom tkanive nastávajú skôr, ako sa objavia príznaky správania Alzheimerovej choroby, nie je jasné, čo túto chorobu spôsobuje, a v súčasnosti neexistuje žiadna liečba alebo liečba, ktorá by ju účinne spomaľovala.
Ako choroba postupuje, narúša metabolizmus, opravy a komunikáciu v mozgových bunkách a medzi nimi, čo spôsobuje, že postupne prestávajú pracovať a zomierajú.
Plaky toxického proteínu
Pri skúmaní mozgového tkaniva od ľudí, ktorí mali Alzheimerovu chorobu, keď zomreli, sa vedci dozvedeli veľa o molekulárnych a biologických zmenách, ku ktorým dochádza v priebehu ochorenia.
Jedným z charakteristických znakov Alzheimerovej choroby sú usadeniny alebo plaky bielkovín, ktoré sa hromadia mimo mozgových buniek a narúšajú ich funkciu.
Hlavnou zložkou plakov sú fragmenty prirodzene sa vyskytujúceho amyloidového prekurzorového proteínu, z ktorých jeden - nazývaný beta-amyloid 42 - sa považuje za obzvlášť toxický pre mozgové bunky.
„Mnoho ľudí,“ vysvetľuje starší autor štúdie David Holtzman, ktorý je profesorom a vedúcim katedry neurológie na Lekárskej fakulte Washingtonskej univerzity v St. Louis, MO, „vytvára amyloid po mnoho rokov a mozog jednoducho môže“ nezbavím sa toho. “
Profesor Holtzman a tím sa snažia nájsť spôsob, ako vyčistiť plaky z mozgu, najlepšie skôr, ako budú mať možnosť spôsobiť poškodenie, ktoré naruší funkciu mozgu.
Zacielenie na APOE proteín
Nosenie variantu génu APOE je jedným z najsilnejších rizikových faktorov vzniku Alzheimerovej choroby.
Nosenie variantu, ktorý zvyšuje riziko choroby, nie je to isté ako dedenie choroby. Niektorí ľudia môžu mať rizikovejší variant génu a nemusí sa u nich nikdy vyvinúť ochorenie.
Gén APOE dáva bunkám pokyny, ako pripraviť proteín APOE, ktorý sa potom spojí s lipidmi a vytvoria lipoproteíny, ktoré pomáhajú prenášať cholesterol a ďalšie tuky v krvi. To je dôležité pre ochranu zdravia krvných ciev a prevenciu kardiovaskulárnych chorôb.
Nosenie verzie APOE e4 však zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovej choroby. Aj keď nie je jasné, ako to súvisí s príčinou choroby, vedci zistili, že je to spojené s väčším počtom amyloidových plakov v mozgu. Amyloidové plaky tiež obsahujú malé množstvá proteínu APOE.
V predchádzajúcej práci prof. Holtzman a kolegovia ukázali, ako molekula na báze DNA známa ako „antisense oligonukleotid“, ktorá interferuje s produkciou proteínu APOE, znížila na polovicu poškodenie mozgu u myšieho modelu Alzheimerovej choroby.
Aj keď je znižovanie škôd spôsobených plaketami významným úspechom, ešte lepším riešením by bolo úplne sa ich zbaviť. Z tohto dôvodu sa tím vydal na novú štúdiu.
Zacielenie na APOE proteín pomocou protilátok
Keď skúmali, ako by mohli pomôcť protilátky, vedci zistili, že existuje ich skupina, ktorá sa viaže na proteín APOE. Toto je akcia, ktorá vyvoláva hliadkovanie imunitných buniek, aby sa zbavili protilátky a pripojeného proteínu.
To ich viedlo k zamysleniu sa nad tým, či vyvolanie toxických amyloidných proteínov môže spôsobiť aj privolanie imunitných buniek na odloženie protilátok naviazaných na APOE proteín v plakoch.
Rozhodli sa túto myšlienku otestovať na myšiach, ktoré niesli ľudský gén APOE a boli geneticky upravené na vývoj toxických amyloidových plakov.
Vedci vyvinuli skupinu protilátok, ktoré dokážu rozpoznať a pripojiť sa k ľudskému proteínu APOE.
Myši rozdelili do rôznych skupín a podávali im týždenné injekcie. Každá skupina dostala inú protilátku a jedna skupina dostávala placebo. Takto to pokračovalo ešte 6 týždňov, potom vedci skúmali mozog myší.
Výsledky preukázali, že hladiny plakov boli znížené na polovicu v skupine myší, ktoré dostávali protilátku nazývanú HAE-4.
Vedci tiež zistili, že protilátka ovplyvňovala iba proteín APOE v mozgu; neovplyvnilo hladiny v krvi. Toto bol významný - aj keď trochu záhadný - výsledok vzhľadom na dôležitú úlohu, ktorú má proteín APOE pri krvnom transporte tukov a cholesterolu.
Potenciál na zníženie vedľajších účinkov
Pri ďalšom výskume vedci zistili, že štruktúra proteínu APOE v mozgových plakoch je iná ako štruktúra proteínu APOE v krvi.
„Protilátka HAE-4 rozpoznávala iba formu, ktorá sa nachádza pripojená k plakom v mozgu,“ vysvetľuje profesor Holtzman.
Skúšky s protilátkami, ktoré môžu vyčistiť plaky, už prebiehajú. Vedci však poukazujú na to, že veľa z nich sú protilátky, ktoré sa viažu na väčšinu molekúl v toxických usadeninách. Preto môžu vyvolať značnú imunitnú reakciu, ktorá zapáli mozog.
Holtzman hovorí, že dúfajú, že použitím protilátok, ktoré sa viažu iba na proteín APOE v mozgu, by sa im stále podarilo odstrániť plaky, ale kvôli „menšej aktivácii imunity [...] by sme sa nemuseli stretnúť s neželanou stránkou účinky. “
So svojimi kolegami sa teraz púšťa do ďalších výskumov zameraných na objavenie protilátok, ktoré majú rovnaký účinok ako u myší a ich použitie u ľudí je bezpečné.
"Odstránením plakov, ak začneme dostatočne skoro, budeme schopní zastaviť zmeny v mozgu, ktoré vedú k zábudlivosti, zmätenosti a kognitívnym zmenám."
Prof. David Holtzman
Niektorí z autorov deklarovali záujem na patente podanom spoločne s Denali Therapeutics, ktorý pomohol vyvinúť protilátky a čiastočne financoval štúdiu. Profesor Holtzman tiež konzultuje so spoločnosťou, ako to robí s niekoľkými ďalšími biotechnologickými spoločnosťami.
