Rakovina prsníka: Obezita môže brzdiť niektoré spôsoby liečby
Podľa nedávneho výskumu vedeného Massachusetts General Hospital v Bostone môže byť obezita príčinou toho, že niektoré druhy rakoviny sú rezistentné na lieky určené na zastavenie tvorby nových krvných ciev podporujúcich rast nádorov.
V článku, ktorý je teraz uverejnený v časopise Prírodovedná translačná medicína, vedci vysvetľujú, ako môže obezita a molekulárne faktory s ňou spojené podporovať odolnosť voči antiangiogénnym inhibítorom pri rakovine prsníka.
Antiangiogénna terapia, ktorá je určená na prevenciu rastu krvných ciev, ktoré kŕmia nádory, vykazuje zmiešané výsledky u ľudí s rakovinou prsníka a inými nádormi.
Je tiež dobre známe, že obezita zvyšuje riziko mnohých druhov rakoviny vrátane rakoviny prsníka.
Nová štúdia je prvou, ktorá ukazuje súvislosť medzi týmito dvoma „pozorovaniami“. Poskytuje tiež niektoré molekulárne ciele, ktoré môžu zlepšiť odpoveď na liečbu antiangiogénnymi inhibítormi.
„Spoločne,“ vysvetľuje hlavný autor štúdie Dr. Joao Incio z oddelenia radiačnej onkológie vo všeobecnej nemocnici v Massachusetts, „naše klinické a predklinické výsledky naznačujú, že obezita podporuje rezistenciu na liečbu anti-vaskulárnym endoteliálnym rastovým faktorom pri rakovine prsníka produkciou niekoľkých zápalové a pro-angiogénne faktory, v závislosti od podtypu rakoviny. “
„Zameranie sa na tieto faktory rezistencie,“ pokračuje, „môže omladiť použitie antiangiogénnej liečby pri liečbe rakoviny prsníka.“
Angiogenéza a jej inhibícia
Angiogenéza je prirodzený proces v tele, ktorý opravuje a zväčšuje krvné cievy. Niektoré chemické signály stimulujú proces a niektoré chemické signály ho inhibujú. Ich hladiny sa zvyčajne udržiavajú v rovnováhe, takže krvné cievy sa tvoria iba vtedy a tam, kde je to potrebné.
Tieto procesy tiež zohrávajú kľúčovú úlohu pri rakovine. Bez vyhradeného prívodu krvi nemôžu nádory rásť a rozširovať sa. Robia to však preto, lebo tiež generujú chemické signály, ktoré spúšťajú angiogenézu, čo vedie k rastu krvných ciev, ktoré im zabezpečujú prísun kyslíka a živín.
Inhibítory angiogenézy sú lieky, ktoré sú určené na interferenciu s chemickými signálmi podieľajúcimi sa na angiogenéze. Jedno z týchto liekov blokuje vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), signálnu molekulu, ktorá spúšťa rast nových krvných ciev, keď sa viaže na proteíny na bunkových povrchoch.
Dr. Incio a jeho kolegovia však zistili, že obezita „podporuje odolnosť voči liečbe inhibítormi VEGF“ zmenou chemických signálov v nádoroch. Poznamenávajú, že zvyšuje „interleukín-6 [IL-6] a pravdepodobne tiež fibroblastový rastový faktor 2 [FGF-2] v mikroprostredí nádoru.“
Tím tiež zistil - pomocou „myších modelov rakoviny s obezitou alebo bez nej“ - že rezistenciu na inhibítory VEGF možno prekonať použitím „vhodnej kombinovanej liečby“.
Obezita, anti-VEGF liečba rakoviny prsníka
Vedci začali svoje vyšetrovanie analýzou výsledkov klinického skúšania, ktoré testovalo anti-VEGF liek bevacizumab s chemoterapiou alebo bez nej u 99 ľudí s rakovinou prsníka.
Sľubné výsledky skorých klinických štúdií viedli k urýchlenému schváleniu lieku na liečbu metastatického karcinómu prsníka v Spojených štátoch. Avšak potom bol súhlas odobratý potom, čo následné štúdie nezistili žiadny dôkaz o prínose pre dlhodobé prežitie.
Pokus, ktorý Dr. Incio a jeho kolegovia vyšetrovali, ukázal, že bevacizumab priniesol úžitok iba malému percentu ľudí.
Keď vedci analyzovali údaje z pokusov, zistili, že ľudia, ktorých index telesnej hmotnosti (BMI) bol 25 alebo vyšší, teda ak spadali do kategórie nadváhy alebo obezity, mali pri diagnostikovaní väčšie nádory.
V priemere mali títo ľudia nádory, ktoré boli o 33 percent väčšie ako u tých, ktorých BMI bol nižší ako 25.
Okrem toho vzorky tkaniva od ľudí, ktorí mali viac telesného tuku, odhalili, že ich nádory majú menšie prekrvenie, o ktorom je známe, že znižuje účinky chemoterapie.
Ďalšie vyšetrenie ukázalo, že ľudia s vyšším BMI mali vyššie cirkulujúce hladiny dvoch molekúl: IL-6, ktorý podporuje zápal, a FGF-2, ktorý podporuje angiogenézu.
Tiež sa preukázalo, že tieto faktory boli prítomné v tukových bunkách a susedných bunkách v nádoroch.
Úloha IL-6 a FGF-2 v myších modeloch
V ďalšej fáze štúdie sa vedci snažili tieto nálezy potvrdiť na myších modeloch rakoviny prsníka, či už s obezitou alebo bez nej. Použili dva modely: jeden z karcinómov prsníka, ktorý je pozitívny na estrogénový receptor (ER), a druhý z triple-negatívnych karcinómov prsníka.
Zistili, v prípade obéznych myší, že mikroprostredie nádoru - ktoré obsahovalo veľa tukových buniek a malo znížené hladiny kyslíka - reagovalo zle na liečbu anti-VEGF. Naviac sa na molekulárnej úrovni odpovede líšili v závislosti od podtypu rakoviny prsníka.
Napríklad u obéznych myší s ER-pozitívnym karcinómom prsníka mali tukové bunky a niektoré typy imunitných buniek vyššie hladiny niekoľkých prozápalových a pro-angiogénnych molekúl - vrátane IL-6.
Vedci zistili, že keď blokovali IL-6 u ER-pozitívnych obéznych myší, odpovede zvierat na anti-VEGF terapiu sa zlepšili a zhodovali s odpoveďami chudých myší.
Na druhej strane obézne myši s trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka vykazovali vyššie hladiny FGF-2, ale nie IL-6. V ich prípade blokovanie FGF-2 zvýšilo ich reakciu na liečbu voči chudým myšiam.
Blokovanie ktorejkoľvek z týchto molekúl u chudých myší ktorýmkoľvek typom rakoviny prsníka nezlepšilo ich reakciu na liečbu anti-VEGF.
"Toto je prvá štúdia, ktorá navrhuje, aby markery, ako je index telesnej hmotnosti, mohli pomôcť prispôsobiť liečbu anti-VEGF blokádou molekúl ako IL-6 alebo FGF-2 pre pacientov s nadváhou alebo obezitou."
Joao Incio
Vedci poznamenávajú, že niekoľko inhibítorov týchto dvoch ciest je už k dispozícii. Napríklad na inhibíciu FGF-2 vo svojich experimentoch použili široko používaný liek na liečbu cukrovky metformín, ktorý sľubuje spomalenie rastu niektorých druhov rakoviny.
