Rakovinový liek sľubuje skúšku bezpečnosti Parkinsonovej choroby
Nilotinib, liek, ktorý regulačné orgány schválili na liečbu leukémie, preukázal nádej v malom klinickom skúšaní ľudí s Parkinsonovou chorobou.
Hlavným účelom štúdie bolo posúdiť bezpečnosť a znášanlivosť opätovne použitého lieku a jeho správanie v tele u ľudí so stredne ťažkou Parkinsonovou chorobou.
Sekundárnym cieľom bolo preskúmať vplyv nilotinibu na určité látky, o ktorých sa vedci domnievajú, že by mohli byť užitočnými biomarkermi na sledovanie vývoja ochorenia a účinnosti terapií.
Medzi tieto biomarkery patria produkty metabolizmu dopamínu a hladiny alfa-synukleínu a tau - dvoch proteínov, ktoré sa hromadia v mozgu pri Parkinsonovej chorobe. Lekári môžu merať biomarkery odberom mozgovomiechového moku pomocou lumbálnej punkcie.
Vyšetrovatelia štúdie z Georgetown University Medical Center (GUMC) vo Washingtone DC tiež sledovali zmeny v motorických a nemotorických Parkinsonových symptómoch v rôznych fázach počas 15-mesačného procesu.
Opisujú metódy a zistenia z nedávnej doby JAMA Neurológia študijný príspevok.
„Stanovenie bezpečnosti nilotinibu u ľudí s Parkinsonovou chorobou bolo naším primárnym cieľom,“ hovorí hlavný autor štúdie Charbel Moussa, ktorý je docentom neurológie na GUMC a riaditeľom jeho Translačného neuroterapeutického programu.
Parkinsonove príznaky a znaky
Parkinsonova choroba vzniká, keď mozgové bunky, ktoré produkujú dopamín, chemický posol, ktorý pomáha riadiť pohyb, prestať pracovať a zomrieť.
Toto ochorenie vedie k vzniku motorických alebo pohybových symptómov a nemotorických symptómov.
Medzi motorické príznaky patrí tremor, pomalosť, stuhnutosť a ťažkosti s rovnováhou. Medzi nemotorické príznaky Parkinsonovej choroby patria depresia, problémy s pamäťou, emočné zmeny a zápcha.
Pretože Parkinsonova choroba je celoživotné, neoblomné, progresívne ochorenie, príznaky sa časom postupne zhoršujú.
Žiadni dvaja ľudia s Parkinsonovou chorobou nebudú mať úplne rovnaké príznaky a je ťažké predpovedať, ktoré príznaky sa objavia a kedy a ako rýchlo budú u jednotlivcov postupovať.
Podľa Nadácie Parkinsonovej choroby diagnostikuje Parkinsonovu chorobu ročne asi 60 000 ľudí v USA, kde s touto chorobou žije takmer 1 milión ľudí.
Parkinsonova choroba zvyčajne postihuje ľudí po 60 rokoch a je častejšia u mužov ako u žien. Ako príznaky postupujú, môžu zasahovať do každodenného života a schopnosti viesť nezávislý život.
Jedným z biologických znakov Parkinsonovej choroby je akumulácia zle zloženého alfa-synukleínového proteínu v postihnutých oblastiach mozgu. Patológovia môžu vidieť tieto zhluky v posmrtnom mozgovom tkanive ľudí s Parkinsonovou chorobou.
Potenciál nilotinibu
Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil nilotinib na liečbu konkrétneho typu myeloidnej leukémie u detí.
Moussa a kolegovia sa zaujímajú o možnosti opätovného použitia lieku na použitie pri liečbe Parkinsonovej choroby.
Vo svojom študijnom príspevku citujú výskumné správy o tom, ako nízke dávky nilotinibu vstupovali do mozgu a znižovali alfa-synukleín a tau proteíny na zvieracích modeloch neurodegenerácie.
Ďalej odkazujú na ďalšiu štúdiu, ktorá zistila, „že nilotinib môže zvýšiť metabolizmus dopamínu a potenciálne liečiť motorické a nemotorické príznaky [Parkinsonovej choroby]“.
Pre novú štúdiu tím náhodne rozdelil 75 účastníkov priemerného veku 68,4 rokov so stredne pokročilou Parkinsonovou chorobou do troch skupín.
Jedna skupina dostávala 150 miligramov (mg) a druhá dostávala 300 mg nilotinibu denne. Tretia skupina dostávala placebo. Sú to nižšie dávky ako 300 mg dávka dvakrát denne, ktorú dostávajú pacienti s rakovinou.
Účastníci užívali dennú perorálnu dávku lieku alebo placeba počas 12 mesiacov. Potom podstúpili „vymývacie“ obdobie bez nilotinibu alebo placeba po dobu 3 mesiacov.
Účastníci ani správcovia nevedeli, ktorí jedinci dostávali placebo a ktorí dostávali aktívny liek, až do konca skúšobného obdobia každého účastníka. Účelom tohto dvojitého zaslepenia je zabrániť zaujatosti pri vykazovaní výsledkov.
Nilotinib „primerane bezpečný“
Výsledky ukázali, že dávky 150 mg a 300 mg nilotinibu „boli primerane bezpečné“. U ľudí v dvoch skupinách s nilotinibom sa však vyskytli závažnejšie vedľajšie účinky ako v skupine s placebom.
Nilotinib blokuje Abl tyrozínkinázu, čo je proteín nevyhnutný pre fungovanie buniek. Z tohto dôvodu FDA vyžaduje, aby nilotinib niesol upozornenie na čiernu skrinku pred rizikom náhlej smrti v dôsledku tohto účinku. Toto varovanie sa však týka vyšších dávok pri liečbe leukémie, a nie nižších dávok, ktoré vyšetrovatelia použili pri skúške Parkinsonovej choroby.
„Naša štúdia ukazuje, že pri týchto nižších dávkach,“ poznamenáva Moussa, „sa zdá, že nilotinib nespôsobuje inhibíciu Abl, čo naznačuje, že by nemal mať rovnaké bezpečnostné obavy, ktoré sú potenciálne spojené s inhibíciou Abl, ako by to mohlo byť pri vyšších dávkach. “
Keď skúmali potenciálne biomarkery, tím zistil, že účastníci, ktorí užívali nilotinib, mali nižšie hladiny alfa-synukleínu a tau.
"Individuálne ide o veľmi dôležité zistenia, ale v súhrne to znamená, že klírens týchto neurotoxických proteínov nemusí závisieť iba od inhibície Abl - môžu byť zapojené ďalšie tyrozínkinázy alebo alternatívne mechanizmy," vysvetľuje Moussa.
Spolu s kolegami tiež zistil vyššiu hladinu metabolitov dopamínu - zvyčajne viac ako 50% - u účastníkov, ktorí užívali nilotinib. To by naznačovalo, že pretože liek vylučoval toxické proteíny, ich mozog dokázal lepšie využívať svoj vlastný dopamín.
Vplyv na motor, nemotorické príznaky
Ďalšie výsledky naznačujú, že nilotinib bol schopný spomaliť progresiu nemotorických symptómov v porovnaní s placebom. Príznaky sa počas obdobia štúdie v skupine s placebom postupne zhoršovali.
Keď sa skúmali účinky na motorické príznaky, vedci zistili, že všetky skupiny sa zlepšili po 6 mesiacoch od užitia ich dávok. Avšak pri 12- a 15-mesačnom vyšetrení sa zdá, že tí, ktorí užívali 300 mg dávku a placebo, zostali stabilné, zatiaľ čo u tých, ktorí užívali 150 mg dávku nilotinibu, sa zlepšilo počas 15 mesiacov.
Dr. Fernando L. Pagan bol hlavným vyšetrovateľom a prvým autorom štúdie. Je tiež profesorom neurológie na GUMC a medicínskym riaditeľom jej Translačného neuroterapeutického programu.
Hovorí, že zaznamenali celkové zlepšenie motorických symptómov u účastníkov, ktorí užívali nilotinib, v porovnaní so skupinou s placebom. Skupiny s nilotinibom tiež dosiahli vyššie skóre v ukazovateľoch kvality života počas štúdie.
Dodáva, že vedci musia na potvrdenie týchto výsledkov vykonať rozsiahlejšie štúdie u rozmanitejších populácií.
"Toto sú dôležité pozorovania naznačujúce, že nilotinib stabilizoval chorobu - potenciálny účinok modifikujúci chorobu, ktorý sme nepozorovali u žiadnych iných látok."
Prof. Fernando L. Pagan
