Dvojitý útok dvoma existujúcimi liekmi ničí rakovinu pľúc
Prelomový výskum vedie k záveru, že použitie dvoch existujúcich liekov by mohlo úspešne liečiť určité druhy rakoviny pľúc. Štúdia sa ponorí hlboko do súpravy molekulárneho prežitia pľúcnych nádorov.
Rakovina pľúc je v súčasnosti hlavnou príčinou úmrtia na rakovinu v Spojených štátoch a je každoročne zodpovedná za takmer 160 000 úmrtí.
Mnohé poháňa onkogén KRAS. KRAS je esenciálny gén, ale vo svojej mutantnej forme je dôležitým krokom pri generovaní mnohých druhov rakoviny.
Už viac ako 30 rokov je onkogén KRAS zameraný na výskum. Nájsť spôsob, ako si odstrániť zuby, by bolo kľúčové pri liečbe celého radu druhov rakoviny.
V rámci tohto úsilia sa niektorí vedci namiesto priameho zamerania na gén zamerali na cesty, ktoré súvisia s chybným génom.
Jedna cesta záujmu sa sústreďuje na inzulín a inzulínový rastový faktor-1 (IGF-1). Táto cesta pomáha regulovať príjem živín do bunky a dodáva jej energiu a suroviny potrebné na rast.
Ak by sa dalo prerušiť zásobovanie nádorových buniek, mohol by sa zastaviť ich ďalší pochod. Nie je však jasné, či sú onkogény KRAS závislé od tejto konkrétnej cesty, a v klinických štúdiách výsledky neboli povzbudivé.
Jedna štúdia na myšiach v skutočnosti zistila, že pľúcne nádory sa v skutočnosti stali agresívnejšími po potlačení cesty.
Útočenie na cesty spojené s KRAS
Tím z detskej nemocnice v Bostone v Massachusetts odradil nový prístup. V štúdii na myšiach uvedenej vyššie bola signálna dráha inzulín / IGF-1 uzavretá iba čiastočne. V najnovšej štúdii sa však použila genetická technika, ktorá ju úplne zastavila.
Vedci za tým účelom krížili dva kmene geneticky modifikovaných myší. Prvý je dobre používaný model pre rakovinu pľúc riadený KRAS a druhý je myš používaná na štúdium cukrovky, ktorej chýba signalizácia inzulínu / IGF-1.
V modeli s diabetom na myšiach je dráha inzulínu / IGF-1 nespútaná deléciou dvoch génov: Irs1 a Irs2. Tieto kódujú „adaptačné“ proteíny, ktoré sú nevyhnutné pre hladký chod dráhy inzulín / IGF-1.
„Naša štúdia využíva robustný spôsob blokovania signalizácie inzulínu / IGF-1 a zaoberá sa dlhotrvajúcou otázkou v prípade rakoviny pľúc s mutáciou KRAS. Ak použijete genetiku, výsledky môžu byť presvedčivejšie. “
Hlavná autorka štúdie Nada Kalaany, PhD., Odborná asistentka na Harvard Medical School, Boston, MA
Vedci pomocou svojho nového modelu preukázali, že potlačením dvoch adaptorových proteínov je blokovaná signalizácia inzulínu / IGF-1 a pľúcne nádory sú významne potlačené:
"Takmer všetky zvieratá v tomto modeli rakoviny pľúc zvyčajne zomrú do 15 týždňov od aktivácie KRAS," hovorí Kalaany. "Ale tie, ktoré stratili Irs1 aj Irs2, boli úplne v poriadku - za 10 až 15 týždňov sme nevideli takmer žiadne nádory."
Toto zistenie je dôležité, pretože lieky, ktoré blokujú signalizáciu inzulínu / IGF-1, sa už používajú a sú voľne dostupné.
Výsledky sú zverejnené tento týždeň v Zborník prác Národnej akadémie vied. Aj keď predbežné zistenia dúfajú, vedci vedeli, že je potrebné urobiť ešte veľa práce; rakovina je zložité, neustále sa meniace ochorenie s desivou schopnosťou obchádzať lekárske zákroky.
Preháňajúci rakovinu pľúc
Aby tím sledoval, či sa rakovinové bunky dokážu pohybovať okolo tejto novej prekážky, nechal tím zvierat žiť dlhšie, aby zistili, čo sa stane ďalej.
Ako vysvetľuje Kalaany, „[dosť], zhruba v 16. týždni, sme začali vidieť niektoré nádory. Takže potom sme sa opýtali, ako boli tieto nádorové bunky schopné prekonať stratu Irs1 a Irs2? “
Odpoveď sa našla na úrovniach základných bunkových stavebných blokov: aminokyselín. Nádorové bunky, ktoré neobsahovali adaptorové proteíny, nedokázali presunúť aminokyseliny do svojich buniek napriek dostatočnému prísunu mimo bunky.
„Rastové faktory, ako napríklad IGF-1, hovoria bunkám, že sú tu živiny,“ hovorí Kalaany, „takže keď potlačíte ich signalizáciu, nádorové bunky neprijímajú aminokyseliny a myslia si, že hladujú.“
"Ale zistili sme, že nádorové bunky to môžu kompenzovať a rozkladať svoje vlastné proteíny, aby vytvorili aminokyseliny."
Takže nádory poháňané KRAS vyhodili zakrivenú guľu: opäť prišli na riešenie. Tým, že sa rozpadnú - v procese známom ako autofágia -, môžu vytvárať surovinu, ktorú potrebujú, aby sa im darilo.
Vedci však boli o krok vpred.
Raketa smeruje pri priesmyku
Lieky, ktoré inhibujú rozklad bielkovín, sú už k dispozícii. Medzi ne patrí chlorochín, ktorý je v súčasnosti zapojený do mnohých pokusov s rakovinou, a bortezomib, ktorý blokuje proteazómy (štruktúry tráviace bielkoviny) a už sa používa na liečbu myelómu.
Keď sa spojili dva hroty útoku, boli výsledky viac než povzbudivé. Zistili, že nádorové bunky bez Irs1 a Irs2 nerastú dobre, a keď sa pridajú inhibítory, rast sa zastaví takmer úplne.
Teraz budú potrebné ďalšie štúdie, aby sme pochopili, ako môžu tieto dva typy liekov interagovať u pacienta. Toto je však značný prielom a vedci sú nadšení, že sa môžu posunúť do ďalšej fázy.
„Naša práca sa snaží identifikovať metabolické závislosti a zraniteľné miesta v nádoroch,“ hovorí Kalaany. "Ak identifikujeme spolupracovníkov, boli by sme radi, keby sa uskutočnilo klinické skúšanie nemalobunkového karcinómu pľúc kombinujúce inhibítory IGF-1 s inhibítormi autofágie alebo inhibítormi proteazómu."
Vďaka testovaniu všetkých častí súpravy na prežitie nádorových buniek budú vedci jedného dňa poraziť rakovinu.
