Experimentálny liek sa zameriava na hlavnú slabosť rakoviny prostaty
Značný počet mužov v Spojených štátoch a na celom svete čelí diagnóze rakoviny prostaty. V niektorých prípadoch sú opakujúce sa nádory také odolné, že nereagujú na liečbu. Nový výskum mohol zistiť, prečo a potenciálne ako tieto odolné nádory zničiť.
Podľa odhadov Národného onkologického ústavu (NCI) bude v roku 2018 diagnostikovaných 164 690 ľudí s rakovinou prostaty.
Navrhujú, aby viac ako 11 percent mužov dostalo túto diagnózu niekedy v priebehu života.
Liečba rakoviny prostaty môže zahŕňať ožarovanie, hormonálnu terapiu a chemoterapiu.
Ale bohužiaľ, v mnohých prípadoch nádory, ktoré sa opakujú po počiatočnej liečbe, väčšinou na liečbu nereagujú.
V medzníkovej štúdii vedci z Kalifornskej univerzity v San Franciscu (UCSF) identifikovali nielen faktory, ktoré spôsobujú, že niektoré druhy rakoviny prostaty sú tak odolné, ale identifikovali aj experimentálny liek, ktorý dokáže neutralizovať tieto obranné mechanizmy a eliminovať nádory.
„Dozvedeli sme sa,“ hovorí hlavný autor štúdie Davide Ruggero, „že rakovinové bunky sú„ závislé “na syntéze bielkovín, aby uspokojili svoju potrebu rýchleho rastu, ale táto závislosť je tiež záväzkom: príliš veľa syntézy bielkovín sa môže stať toxickými. “
"Objavili sme molekulárne obmedzenia, vďaka ktorým majú rakovinové bunky svoju závislosť pod kontrolou, a ukázali sme, že ak tieto obmedzenia odstránime, rýchlo sa spália pod tlakom vlastnej chamtivosti po bielkovinách."
Zistenia vedcov boli zverejnené v časopise Prírodovedná translačná medicína.
Agresívne formy riadia syntézu bielkovín
Predchádzajúce výskumy vedené Ruggerom a ďalšími vedcami odhalili, že na proteíny je „napojených“ množstvo druhov rakoviny - obsahujú genetické mutácie, ktoré podporujú vysokú rýchlosť syntézy bielkovín. Vedec vysvetľuje, že tento prebytok by mohol v skutočnosti spustiť proces bunkovej smrti.
Toto je súčasť bunkovej stresovej reakcie, ktorá zahŕňa všetky zmeny, ktoré sa vyskytujú v bunke v dôsledku vystavenia stresorom v jej bezprostrednom prostredí.
Zdá sa však, že to isté neplatí v prípade odolných buniek rakoviny prostaty. Tieto, Ruggero a tím vysvetľujú, často neobsahujú jednu, ale niekoľko genetických mutácií, ktoré vedú k zvýšenej produkcii bielkovín.
Napriek všetkým očakávaniam to nespúšťa bunkovú smrť v nádoroch rakoviny prostaty. Vedci sa teda pýtali: ako tieto druhy rakoviny chránia svoju vlastnú integritu a ako môžeme narušiť tento obranný mechanizmus?
S cieľom odpovedať na túto otázku vedci pracovali s myšami, ktoré boli geneticky upravené na vývoj rakoviny prostaty - konkrétne s nádormi predstavujúcimi pár genetických mutácií nájdených u takmer polovice všetkých jedincov s rakovinou prostaty rezistentnou na liečbu.
Tieto mutácie podporujú nadmernú expresiu onkogénu MYC (ktorý podporuje rast rakoviny) a inhibujú expresiu génu PTEN (ktorý súvisí s potlačením nádoru).
Ale na prekvapenie tímu mali rakoviny prostaty prezentujúce tieto mutácie tiež nižšie hladiny syntézy proteínov - na rozdiel od menej agresívnych typov rakoviny, ktoré vykazovali iba jednu mutáciu.
„Strávil som 6 mesiacov snahou pochopiť, či k tomu skutočne došlo, pretože to nie je vôbec to, čo sme očakávali,“ vyznáva sa spoluautorka štúdie Crystal Conn.
Experimentálny liek na mozog sa ukázal ako účinný
Conn nakoniec pochopil, že páry mutácií, ktoré riadili expresiu MYC a PTEN, keď sa spojili, tiež aktivovali na bunkovej úrovni niečo, čo sa nazýva „rozvinutá proteínová odpoveď“.
Táto odpoveď umožňuje rakovinovým bunkám stať sa rezistentnými na bunkový stres znížením úrovní syntézy bielkovín. Robí to tak, že z proteínu nazývaného eIF2a, ktorý pomáha uľahčiť produkciu proteínov, urobí iný druh proteínu, ktorý sa nazýva P-eIF2a. To má opačný efekt: znížiť reguláciu syntézy.
Ďalšie analýzy uskutočňované na nádoroch ľudskej rakoviny prostaty odhalili, že vysoké hladiny P-eIF2a boli silným prediktorom negatívnych zdravotných výsledkov u pacientov s odolnými formami rakoviny.
Vedci sa teda rozhodli pokračovať a otestovať, či blokovanie produkcie P-eIF2a zmení reakciu rakovinových buniek na bunkový stres a urobí ich zraniteľnými voči bunkovej smrti.
Spolupracovali s Petrom Walterom, tiež z UCSF, ktorého vlastný tím vedcov zistil, že molekula označovaná ako integrovaný inhibítor stresovej reakcie (ISRIB) môže zvrátiť účinky P-eIF2a.
ISRIB sa predtým nepovažoval za užitočný nástroj pri liečbe rakoviny. Namiesto toho ho Walter a jeho laboratórium používali ako liek, ktorý dokázal zvrátiť dopad vážneho poškodenia mozgu u hlodavcov.
Mechanizmus, pomocou ktorého to robí, je však pravdepodobne zvýšením regulácie syntézy bielkovín v postihnutých neurónoch.
„Krásna vedecká práca“
V novej štúdii Conn a jej tím podávali ISRIB myšiam s rakovinou prostaty. Testovali ho tiež na bunkových líniách ľudského karcinómu prostaty in vitro.
Výsledky boli sľubné; molekula obnovila vysokú rýchlosť syntézy proteínov u agresívnej rakoviny s kombinovanými genetickými mutáciami, čím ich vystavila trvalému bunkovému stresu a spusteniu apoptózy alebo bunkovej smrti.
Vedci tiež zistili, že ISRIB neovplyvňuje zdravé bunky obklopujúce rakovinové tkanivo.
Tím potom uskutočnil niekoľko experimentov na myšiach, ktoré dostali transplantáty z ľudského karcinómu prostaty - proces známy ako „xenografty odvodené od pacienta“.
Zistili, že zvieratá, ktoré dostali vzorky agresívnych nádorov - s mutáciami MYC / PTEN - reagovali veľmi dobre na ISRIB a ich nádory sa drasticky zmenšili.
Myši, ktoré dostali menej agresívne nádorové štepy rakoviny prostaty, zaznamenali iba dočasné spomalenie rastu nádoru.
"Spoločne tieto experimenty ukazujú, že blokovanie signalizácie P-eIF2a pomocou ISRIB spomaľuje progresiu nádoru a tiež zabíja bunky, ktoré už progredovali alebo metastázovali, aby sa stali agresívnejšími," vysvetľuje Conn.
A spoluautor Peter Carroll dodáva: „Je to krásna vedecká práca, ktorá by mohla viesť k urgentne potrebným novým liečebným stratégiám pre mužov s veľmi pokročilým karcinómom prostaty.“
