„Prírodný insekticíd“ zabíja pokročilé bunky rakoviny prostaty
Jedným zo znakov pokročilého karcinómu prostaty je chybný PTEN tumor supresorový gén. Teraz, po skríningu zlúčenín na ich účinok na bunky bez PTEN, vedci zistili, že prírodný insekticíd nazývaný deguelín môže tieto bunky zabiť narušením ich dodávky energie.
Deguelín patrí do skupiny liekov známych ako mitochondriálne inhibítory. Lieky blokujú pôsobenie mitochondrií.
Mitochondrie sú malé oddiely vo vnútri buniek, ktoré premieňajú glukózu v bunke na molekuly adenozíntrifosfátu (ATP), ktoré slúžia ako jednotky energie na pohon rôznych funkcií bunky.
Vedci z laboratória Cold Spring Harbor v New Yorku zistili, že ošetrenie buniek bez PTEN niektorými typmi mitochondriálneho inhibítora spôsobilo, že bunky použili glukózu zo svojho prostredia na výrobu ATP a potom ju transportovali do svojich mitochondrií na ich konzerváciu.
Je to akoby bunky bez PTEN, vysvetľuje vedúci štúdie Lloyd Trotman, profesor z laboratória Cold Spring Harbor, „sú nútení„ konzumovať obrovské množstvo glukózy “, aby pomohli prežiť svoje mitochondrie. Robia to do bodu, keď im dôjde palivo a zomrú.
Vedci popisujú svoju prácu - ktorá zahŕňala použitie modelu genetickej myši s metastatickým karcinómom prostaty, ktorý vyvinula skupina profesora Trotmana - v dokumente, ktorý je teraz publikovaný v časopise Správy buniek.
Tvrdia, že ich objavy ukazujú, že pri správnej dávke môžu byť niektoré mitochondriálne inhibítory ako deguelín - a ďalšie, ktoré identifikovali ako rotenón - schopné zabíjať bunky rakoviny prostaty bez poškodenia zdravých buniek.
Poznamenávajú však tiež, že načasovanie a podmienky musia byť správne - napríklad liek nebude fungovať, ak sú hladiny glukózy vysoké.
„Nádejou je,“ vysvetľuje profesor Trotman, „že starostlivo načasované podávanie týchto liekov môže vytvoriť oveľa lepšie okno selektívneho zabíjania.“
Rakovina prostaty a supresory nádorov
Po rakovine kože je rakovina prostaty najčastejšou rakovinou u mužov v Spojených štátoch, kde v roku 2017 podľa odhadov 161 360 ľudí zistilo, že touto chorobou trpeli.
Vo veľkej väčšine prípadov je rakovina prostaty diagnostikovaná skôr, ako sa choroba začala šíriť. Aj keď je rakovina v tomto lokalizovanom stave, je jej liečenie oveľa jednoduchšie a päťročná miera prežitia sa blíži k 100 percentám.
Akonáhle sa však rakovina stane metastatickou - to znamená, že sa rozšírila a vytvorila nové nádory v iných častiach tela - je oveľa ťažšie liečiť.
U mužov s diagnostikovaným metastatickým alebo pokročilým karcinómom prostaty je priemerná päťročná miera prežitia 29 percent.
Vo svojej štúdii autori poznamenávajú, že „charakteristickým znakom pokročilého karcinómu prostaty“ je to, že dva tumor supresorové gény - PTEN a p53 - nepracujú správne, pretože sú mutované.
Keď nádorové supresorové gény fungujú správne, „spomaľujú delenie buniek“, opravujú rozbitú DNA a spúšťajú programovanú bunkovú smrť.
Chybné nádorové supresorové gény naopak tieto funkcie nevykonávajú a spôsobujú vznik chybných buniek, ktoré môžu nekontrolovane rásť a spôsobiť rakovinu.
Deguelín zastavil progresiu rakoviny
Profesor Trotman a kolegovia naznačujú, že z 3 miliónov mužov v USA, ktorí majú rakovinu prostaty, „zhruba 100 000 má rakovinu so spoločnou mutáciou [PTEN a p53]“.
To ich „prinútilo“ hľadať lieky, ktoré by mohli konkrétne pôsobiť proti rakovine prostaty, ktorá nesie mutovaný PTEN a p53.
Pretože však „niekoľko štúdií“ ukázalo, že strata iba p53 nespôsobuje rakovinu prostaty, rozhodli sa zamerať na PTEN.
Vedci zahájili štúdiu uskutočnením série experimentov s použitím buniek s PTEN a bez PTEN.
Zistili, že deguelín mal schopnosť zabíjať oba typy buniek, ale dávka potrebná na zabíjanie buniek pomocou PTEN (model normálnych buniek) bola 500-krát vyššia ako dávka potrebná na zabíjanie buniek bez PTEN (model rakovinových buniek).
Tiež zistili, že droga mala oveľa silnejší účinok na bunky bez PTEN, pretože ich mitochondrie konzumovali ATP „namiesto toho, aby ich produkovali“.
„To je pravý opak,“ hovorí profesor Trotman, „toho, čo majú mitochondrie robiť. Mitochondrie majú generovať ATP pre zvyšok bunky. “
Nakoniec, keď potom testovali deguelín na svojom myšom modeli „smrteľného“ metastatického karcinómu prostaty, vedci zistili, že zastavil progresiu rakoviny.
Droga vyžaduje nízku hladinu glukózy
Vedci naznačujú, že „zraniteľnosť“, ktorú ich zistenia zistili v bunkách s deficitom PTEN, môže pripraviť pôdu pre „vysoko selektívne zacielenie na nevyliečiteľnú“ rakovinu prostaty pomocou mitochondriálnych inhibítorov.
Metformín, široko predpisovaný liek na cukrovku, je tiež mitochondriálnym inhibítorom a už sa v klinických štúdiách testuje ako protirakovinová liečba.
Autori poznamenávajú, že v prípade rakoviny prostaty sa zdá, že liečba metformínom znižuje úmrtnosť na choroby, ale nie výskyt.
„To naznačuje,“ dodávajú, „že metformín sa môže prednostne zameriavať na agresívne [rakovinu prostaty],“ a na zistenie tejto skutočnosti v súčasnosti existujú pokusy. Navrhujú, aby ich nové zistenia „prispeli k tomuto úsiliu“.
Poznamenávajú však, že ich štúdia tiež naznačuje, že jednou z podmienok nevyhnutných na to, aby mitochondriálne inhibítory mali „maximálnu schopnosť selektívneho zabíjania“, je „vyčerpanie zásob glukózy z nádorových buniek“.
To by naznačovalo potrebu liečebného scenára, ktorý je opačný ako pri cukrovke, pri ktorej sa metformín užíva tesne po jedle, keď sú vysoké hladiny glukózy v krvi.
Autori dospievajú k záveru:
"Naše výsledky namiesto toho naznačujú, že väčšiu selektivitu je možné dosiahnuť, ak sa lieky podávajú pri nízkej hladine glukózy v krvi."
