Tento liek nedokázal liečiť rakovinu, ale mohol by zlepšiť demenciu
Demencia - zastrešujúci výraz pre rôzne neurodegeneratívne stavy, ktoré zahŕňajú stratu pamäti a ďalšie formy kognitívnych porúch - je ťažké liečiť, pretože jej príčiny zostávajú neznáme. Vedci však robia usilovný pokrok.
Kenneth Kosik, profesor neurológie z Harrimanu na Kalifornskej univerzite (UC), Santa Barbara nedávno viedol tím odborníkov zameraných na použitie známeho lieku na liečbu toxického hromadenia proteínu nazývaného „tau“ v mozgu. .
Tau proteíny zvyčajne hrajú úlohu pri stabilizácii mikrotubulov. Toto sú prvky axónov, „kmeňov“, ktoré spájajú neuróny (mozgové bunky) dohromady a umožňujú im komunikovať.
Dalo by sa „myslieť na [tau proteíny] ako na väzby na železničných tratiach, ktoré držia trate mikrotubulov pohromade,“ vysvetľuje Dr. Kosik.
Avšak pravdepodobne v dôsledku mutácie sa proteíny tau niekedy nesprávne poskladajú, čo znamená, že sa stávajú lepkavými a zle rozpustnými, čím „upchávajú“ spojenia medzi mozgovými bunkami.
Tieto zmeny sú v súlade s vývojom formy demencie nazývanej „frontotemporálna demencia“, ktorá ovplyvňuje časový a čelný lalok mozgu, čo vedie k zhoršeniu emocionálneho prejavu, správania a rozhodovacích schopností.
„Pacienti v tomto stave spočiatku nevykazujú veľmi veľa, ak vôbec, problémov s pamäťou. Zvyknú mať viac psychiatrických problémov, často s impulzívnymi osobnosťami, u ktorých sa prejavujú nevhodným správaním, “poznamenáva doktor Kosik.
Nový spôsob liečby demencie
V súčasnej štúdii tím Dr. Kosika zhromaždil vzorky kožných buniek od jedincov, ktorí mali mutované formy tau. Potom v laboratóriu vedci previedli tieto odobraté bunky na kmeňové bunky a potom na neuróny, aby mohli sledovať, aké druhy genetických mutácií môžu ovplyvňovať tau.
Zistenia, ktoré vedci referujú v časopise Prírodovedná translačná medicína, naznačili, že tri gény vykazovali dysregulácie v mutáciách tau.
Z týchto troch génov sa však tím zameral na jeden - RASD2 - ktorý riadi činnosť molekúl produkujúcich energiu nazývaných GTPázy.
„Ľudia už hovorili o tomto géne, ktorý sa pravdepodobne podieľa na Huntingtonovej chorobe, čo je ďalšie neurodegeneratívne ochorenie,“ vysvetľuje Dr. Kosik a dodáva, že RASD2 a ďalší podobný gén tzv RAS priťahovali veľkú pozornosť výskumníkov, pretože sa zdá, že reagujú na drogy.
"Existujú lieky alebo potenciálne lieky alebo malé molekuly, ktoré sú vonku a ktoré by mohli ovplyvniť hladinu tohto génu," poznamenáva Dr. Kosik.
Počas štúdia RASD2, vedcov zaujala GTPáza zvaná RHES, ktorú tento gén kóduje. Aj keď je aktivita RHES ako proteínu obvyklým zameraním štúdií, tím sa zaujímal o ďalšie aspekty tejto GTPázy.
"Na čo sme sa nakoniec zamerali, bola skutočnosť, že tento proteín a všetci členovia jeho rodiny sú pripojení k bunkovej membráne veľmi zaujímavým spôsobom," hovorí Dr. Kosik.
RHES, vysvetľuje, sa pripája k vnútornej časti bunkových membrán prostredníctvom uhlíkového reťazca známeho ako „farnesylová skupina“. Vedci označujú proces pripútania ako „farnesyláciu“.
Práca s existujúcim liekom
"Existuje enzým nazývaný farnesyltransferáza, ktorý tento proteín RHES viaže a pripája ho k membráne. Rozhodli sme sa zamerať na túto reakciu," hovorí Dr. Kosik a pripúšťa, že "[bol] trochu na skok k choďte smerom. “
Minulý výskum farnezyltransferázy sa zameral na prerušenie farnesylácie, pričom sa predpokladá, že táto činnosť by mohla pomôcť pri liečbe rakovinových nádorov. V skutočnosti „sa ukáže, že lieky v tejto kategórii, ktoré sa nazývajú inhibítory farnesyltransferázy, boli testované na ľuďoch,“ zdôrazňuje doktor Kosik.
Poznamenáva, že tieto lieky sú „bezpečné“, hoci „nefungovali pri rakovine“. Môžu však inhibítory farnesyltransferázy fungovať ako liečba demencie? To sa rozhodli zistiť vedci z UC Santa Barbara.
Testovali liek, ktorý zlyhal pri liečbe rakoviny - Lonafarnib - na myších modeloch demencie, a tento pokus bol sľubný. Myši, ktoré vykazovali nepravidelné správanie v 10. týždni, sa správali normálne v 20. týždni.
Vedci pri skenovaní mozgu hlodavcov zistili, že liek zastavil zápal a poškodenie tkaniva v mozgu. Tiež to výrazne znížilo počet spleti tau - tieto lepkavé nahromadenia boli v skutočnosti takmer všetky v hipokampe, v oblasti mozgu, ktorá hrá najdôležitejšiu úlohu pri vybavovaní pamäte.
"Droga je veľmi zaujímavá." Zdá sa, že má selektívny účinok iba na formy tau, ktoré sú náchylné na tvorbu neurofibrilárnych spleti, “poznamenáva doktor Kosik.
Sľubné, ale momentálne obmedzené
Aby sa zabezpečilo, že lonafarnib bude pôsobiť útokom na farnesylovaný RHES, vedci skúmali ďalšiu skupinu myších modelov demencie, v ktorých aktivovali gén, ktorý blokuje produkciu RHES.
V tomto prípade sa správanie myší zlepšilo rovnakým spôsobom ako pri liečbe lonafarnibom, čo dokazuje, že za jeho výhody je zodpovedný účinok lieku na farnesylovaný RHES.
"To nás núti začať si myslieť, že hoci je liek skutočne všeobecným inhibítorom farnesyltransferázy, jedným zo spôsobov, ako skutočne funguje, je konkrétne zameranie na farnesyláciu RHES." A našťastie ďalšie farnezylové inhibície, ktoré tiež robí, nie sú toxické. “
Dr. Kenneth Kosik
Vedci z UC Santa Barbara majú teraz záujem posunúť svoj výskum k ďalšiemu kroku a chystajú sa organizovať prvé klinické skúšky s ľudskými dobrovoľníkmi.
Prvým krokom odtiaľto, vysvetlí tím, by bolo zabezpečiť, aby droga mohla preniknúť do ľudského mozgu a dosiahnuť svoj cieľ: farnesylovaný RHES v neurónoch.
Vedci však už teraz čelia veľkej prekážke, pretože tvorcovia Lonafarnibu v súčasnosti testujú liek na inú indikáciu, a to ako liečbu genetickej poruchy zvanej progeria.
Lonafarnib je teda obmedzený, kým neprídu výsledky tejto štúdie a kým tento liek nedostane súhlas. "Je to veľká výzva," pripúšťa doktor Kosik.
