ALZHEIMEROVA CHOROBA: BUNKOVý MECHANIZMUS ODSTRAŇUJE CHYBNý PROTEíN

Nahromadenie defektných proteínov tau je významnou črtou neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba. Chybné proteíny tvoria spletence, ktoré narúšajú funkciu mozgu a ničia nervové bunky alebo neuróny.

Pokusy v ľudských bunkových kultúrach odhalili mechanizmus, prostredníctvom ktorého môžu vedci regulovať hladinu chybného tau proteínu.

Teraz vedci identifikovali molekulu, ktorá hrá zásadnú úlohu pri prevencii hromadenia toxického proteínu tau v mozgu.

Molekula, ktorá má názov vakuolárny proteín triediaci 35 (VPS35), identifikuje a odstraňuje chybné tau proteíny z neurónov.

Pomocou ľudských buniek vedci z Lekárskej fakulty Lewisa Katza (LKSOM) na Temple University vo Philadelphii v PA preukázali, že môžu riadiť hromadenie tau zmenou hladín VPS35.

Zistenia popisujú v a Molekulárna psychiatria študijný príspevok.

„Hlavnou súčasťou toho, čo robí VPS35,“ hovorí hlavný autor štúdie Prof. Domenico Praticò, riaditeľ Centra Alzheimerovej choroby v Temple v LKSOM, „je triedenie a transport nefunkčných proteínov na miesta degradácie.“

Vedec a jeho kolegovia tiež zistili, že účinok VPS35 na tau závisí od aktivity katepsínu D, enzýmu, ktorý štiepi proteíny v bunkách.

Neuróny citlivé na chybné bielkoviny

Správne skladanie bielkovín je nevyhnutné pre fungovanie buniek. Ak sa zložia nesprávne, nevykonávajú správne a môžu narušiť životne dôležité procesy. Na ochranu proti tomu majú bunky mechanizmy na vylučovanie chybných proteínov.

Napriek tomu dochádza k hromadeniu chybných proteínov. Neuróny sú obzvlášť citlivé na nesprávne poskladané bielkovinové usadeniny kvôli svojej jedinečnej biológii. Táto zraniteľnosť by mohla vysvetliť, prečo sa akumulácia defektného proteínu často vyskytuje v neurodegeneratívnych ochoreniach.

Tau je jedným z najbežnejších proteínov, ktoré tvoria toxické usadeniny v mozgu. Vedci tento stav nazývajú tauopatia.

Predchádzajúce štúdie už zdôraznili, že problémy s VPS35 sa vyskytujú pri Alzheimerovej chorobe. Tieto štúdie tiež preukázali, že ľudia s Alzheimerovou chorobou majú v mozgu menej VPS35.

Až do nedávneho výskumu však nebolo jasné, ako súvisí VPS35 s hromadením tau.

Prof. Praticò hovorí, že on a jeho tím sa rozhodli zistiť, či má VPS35 úlohu pri odstraňovaní chybného tau v bunkách.

Zníženie VPS35 zvyšuje tau usadeniny

Tím pre svoju štúdiu použil mozgové tkanivo od ľudí s progresívnou supernukleárnou obrnou (PSP) alebo s Pickovou chorobou. Vybrali si tieto dve podmienky, pretože ich toxické bielkovinové usadeniny pochádzajú iba z chybného tau.

Naproti tomu mozog ľudí s Alzheimerovou chorobou má tendenciu hromadiť usadeniny dvoch chybných proteínov: beta-amyloidu a tau.

Vedci zistili, že hladiny VPS35 boli vo vzorkách PSP a Picks o 50% nižšie ako v mozgovom tkanive ľudí, ktorí nemali neurodegeneratívne ochorenie.

V experimentoch na kultivovaných ľudských bunkách zistili, že môžu priamo riadiť množstvo nahromadenia tau zmenou hladín VPS35. Ďalej zistili, že účinok závisel od aktivity katepsínu D.

Toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje, že VPS35 má úlohu v tauopatii.

Synaptická konektivita znížená o 40–50%

Tím potom zmenil hladiny VPS35 u myší s hromadením tau v mozgu. Ukázali, že zníženie VPS35 zhoršilo pamäť a učiace schopnosti zvierat a zhoršilo riadenie pohybu.

Keď vedci skúmali mozgové tkanivá zvierat, zistili, že zníženie hladiny VPS35 narušilo synapsie v neurónoch a značne poškodilo ich schopnosť komunikovať.

Zvieratá stratili asi 40–50% „synaptickej konektivity“ v dôsledku zníženia VPS35.

Tím naznačuje, že by bolo možné vyvinúť liek, ktorý obnovuje funkciu VPS35 pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Túto možnosť už plánujú preskúmať.

Prof. Praticò navrhuje, že uskutočniteľnejším prístupom by mohlo byť zameranie sa na mechanizmus namiesto enzýmu.