ALS: Ako môžu „toxické“ proteíny chrániť neuróny
Vedci teraz skúmali mechanizmy proteínu nazývaného SOD1, o ktorom je známe, že hrá úlohu pri amyotrofickej laterálnej skleróze, a odhalili niekoľko prekvapivých zistení.
Vedci zistili, že hoci malé agregáty SOD1 môžu riadiť neurologické ochorenie, je možné, že väčšie agregáty skutočne pomáhajú chrániť neuróny.
Vedúci autor štúdie Cheng Zhu, Ph.D. - z University of North Carolina v Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - a kolegovia nedávno oznámili svoje výsledky v Zborník prác Národnej akadémie vied.
Amyotrofická laterálna skleróza (ALS), tiež známa ako Lou Gehrigova choroba, je neurodegeneratívne ochorenie, ktoré podľa odhadov postihuje asi 14 000 - 15 000 ľudí v Spojených štátoch.
V ALS sa motorické neuróny - ktoré sú nervovými bunkami, ktoré riadia dobrovoľný pohyb svalov - postupne zhoršujú. Ako choroba postupuje, príznaky sa budú zhoršovať a ľudia s týmto ochorením nakoniec stratia schopnosť chodiť, rozprávať a dýchať.
Neexistuje žiadny liek na liečbu ALS a väčšina ľudí s týmto ochorením zomiera v dôsledku zlyhania dýchania. Najčastejšie k tomu dôjde do 3–5 rokov od objavenia sa príznakov.
Presná príčina ALS zostáva nejasná, vedci však identifikovali mutácie v géne SOD1 ako možného vinníka.
Štúdie naznačujú, že tieto mutácie vedú k produkcii toxických proteínov SOD1 a že tvoria vláknité agregáty, ktoré môžu ničiť motorické neuróny.
Triméry, fibrily a neuróny
Ako vysvetľujú Zhu a kolegovia, existujú dva typy vláknitých agregátov tvorených proteínmi SOD1: malé agregáty, ktoré sú vyrobené iba z niekoľkých proteínov SOD1; a väčšie agregáty alebo fibrily, ktoré obsahujú niekoľko proteínov SOD1.
V predchádzajúcej štúdii tím zistil, že vláknité agregáty vyrobené iba z troch proteínov SOD1 - označovaných ako „triméry“ - môžu ničiť bunky podobné motorickým neurónom. Dôkazy o toxicite väčších vlákien sú však zriedkavé a mnoho štúdií nedokázalo, že by poškodzovali neuróny.
Tím navyše poznamenáva, že lieky vyvinuté na vylučovanie väčších vláknitých agregátov z motorických neurónov nepreukázali v klinických štúdiách žiadny úspech.
To si kladie otázku: sú to väčšie vláknité agregáty naozaj príčina smrti neurónov? Zhu a jeho kolegovia sa rozhodli zistiť, aké účinky majú triméry a väčšie fibrily na neuróny, ale nebolo to bez ťažkostí.
„Jedna výzva,“ poznamenáva Zhu, „je, že menšie štruktúry, ako sú napríklad trimery, majú tendenciu existovať iba prechodne na ceste k formovaniu väčších štruktúr.“
"Ale boli sme schopní nájsť mutáciu SOD1," dodáva, „ktorá stabilizuje štruktúru triméru a ďalšiu mutáciu, ktorá podporuje vytváranie väčších fibríl na úkor menších štruktúr.“
"Takže sa nám podarilo oddeliť účinky týchto dvoch druhov bielkovín."
Väčšie fibrily chránia, nie ničia
Vedci vo svojej štúdii hodnotili účinky mutantných proteínov SOD1 na bunky, ktoré napodobňovali motorické neuróny, ktoré sú zničené u ľudí s ALS.
V porovnaní s bunkami podobnými motorickým neurónom, ktoré vlastnili normálne proteíny SOD1, vedci zistili, že mutantné proteíny SOD1, ktoré primárne tvorili triméry, zabíjali bunky podobné motorickým neurónom.
„Pri pohľade na rôzne mutanty SOD1 sme pozorovali, že stupeň toxicity koreluje s rozsahom tvorby triméru,“ hovorí Zhu.
Zistili však, že keď proteíny produkované mutantným SOD1 tvorili väčšie fibrily, ktoré potláčajú triméry, fungovanie buniek podobných motorickým neurónom bolo porovnateľné s bunkami s normálnym SOD1. To naznačuje, že väčšie fibrily chránia neuróny, nie ich ničia.
Podľa vedcov tieto zistenia naznačujú, že podpora tvorby vlákien v mozgu môže byť potenciálnou liečbou ALS, ktorá je vyvolaná mutáciami v géne SOD1.
A možné výhody sa nemusia obmedziť na ALS; rad neurodegeneratívnych chorôb - vrátane Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby - je poháňaný agregátmi fibrilárneho typu.
"Hoci ALS asociovaná s SOD1 predstavuje malú časť všetkých prípadov ALS, odhalenie pôvodu neurotoxicity v agregácii SOD1 môže objasniť základné príčiny celej triedy neurodegeneratívnych chorôb."
Hlavný autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Vedci teraz plánujú zistiť viac o tom, ako mutantné proteíny SOD1 produkujú triméry, a identifikovať lieky, ktoré môžu blokovať ich tvorbu.
