Rakovina: Prečo je potrebné zlepšiť testovanie na drogy
Vedci neustále vyvíjajú nové lieky na boj proti rakovine, a hoci sú niektoré skutočne účinné, iné nikdy nesplnia svoj prísľub. Nová štúdia teraz vysvetľuje, prečo mnoho liekov proti rakovine nemusí fungovať tak, ako si ich vývojári myslia. V rámci problému však spočíva aj riešenie.
Rakovina postihuje milióny ľudí na celom svete a v niektorých prípadoch nereaguje na formy terapie, ktoré lekári zvyčajne predpisujú.
Z tohto dôvodu vedci stále hľadajú stále účinnejšie lieky, ktoré môžu zastaviť rakovinu v jej stopách. Niekedy tieto nové terapeutiká napĺňajú očakávania svojich vývojárov, inokedy zaostávajú.
Ako pokračuje hľadanie vylepšených protirakovinových liekov, nová štúdia zistila, že veľa nových liekov, ktoré fungujú, sa často zameriava na iné mechanizmy, než na aké ich vedci zamýšľali.
To môže tiež vysvetľovať, prečo mnoho nových liekov nefunguje.
Nález pochádza od tímu vedcov z laboratória Cold Spring Harbor v New Yorku, ktorí sa pôvodne rozhodli študovať inú problematiku. Jason Sheltzer, Ph.D., a tím spočiatku chceli identifikovať gény, ktoré majú väzby na nízku mieru prežitia u ľudí liečených rakovinou.
Táto práca ich však priviedla k nájdeniu niečoho, čo neočakávali: že MELK, proteín, ktorý bol predtým spájaný s rastom rakoviny, neovplyvňuje progresiu nádoru.
Pretože rakovinové nádory obsahujú vysoké hladiny MELK, vedci si mysleli, že rakovinové bunky používajú tento proteín na množenie. Mysleli si, že zastavením produkcie MELK to tiež spomalí rast nádoru.
Sheltzer a jeho kolegovia však zistili, že to nie je pravda. Keď použili špecializovanú technológiu na úpravu génov (CRISPR) na „vypnutie“ génov, ktoré kódovali produkciu MELK, ukázalo sa, že to nemalo vplyv na rakovinové bunky, ktoré sa neustále zvyšovali ako predtým.
Ak terapeutický cieľ, o ktorom sa vedci domnievali, že má taký prísľub, nefunguje tak, ako to vedci očakávali, mohlo by to platiť aj pre ďalšie terapeutické ciele? "Mojím zámerom bolo preskúmať, či je MELK aberáciou," poznamenáva Sheltzer.
Falošné priestory pre nové lieky?
V súčasnej štúdii - ktorej výsledky sa objavia v časopise Prírodovedná translačná medicína - Sheltzer a kolegovia skúmali, či opísaný „mechanizmus účinku“ 10 nových liekov presne predstavuje ich fungovanie.
Vedci testovali všetkých 10 liekov v klinických štúdiách s pomocou približne 1 000 dobrovoľníkov, z ktorých všetci dostali diagnózu rakoviny.
„Myšlienkou mnohých z týchto liekov je, že blokujú funkciu určitého proteínu v rakovinových bunkách,“ vysvetľuje Sheltzer.
"A to, čo sme ukázali, je, že väčšina z týchto liekov nefunguje blokovaním funkcie proteínu, ktorý údajne blokujú." Takže to mám na mysli, keď hovorím o mechanizme účinku, “pokračuje Sheltzer.
Vedec tiež tvrdí, že „v istom zmysle ide o príbeh technológie tejto generácie.“ Vyšetrovatelia vysvetľujú, že predtým, ako sa technológia úpravy génov stala rozšírenejším prostriedkom na zastavenie produkcie proteínov, použili vedci techniku, ktorá im umožňovala pôsobiť na interferenciu RNA.
Toto je biologický proces, prostredníctvom ktorého molekuly RNA pomáhajú regulovať produkciu špecifických proteínov. Vedci však vysvetľujú, že táto metóda môže byť menej spoľahlivá ako pri použití technológie CRISPR. Okrem toho by to mohlo zastaviť produkciu iných proteínov, ako boli pôvodne určené.
Tím teda pokračoval v testovaní presnosti mechanizmu účinku liekov pomocou nástroja CRISPR. V experimente sa zamerali na skúmaný liek, ktorý má inhibovať produkciu proteínu nazývaného „PBK“.
Výsledok? "Ukazuje sa, že táto interakcia s PBK nemá nič spoločné s tým, ako vlastne zabíja rakovinové bunky," hovorí Sheltzer.
Nájdenie skutočného mechanizmu činnosti
Ďalším krokom bolo zistiť, aký bol skutočný mechanizmus účinku lieku. Vedci na to odobrali niektoré rakovinové bunky a vystavili ich liečivu zameranému na PBK vo vysokých koncentráciách. Potom umožnili bunkám prispôsobiť sa a vyvinúť rezistenciu na tento liek.
„Rakoviny sú veľmi genomicky nestabilné. Kvôli tejto inherentnej nestabilite sa každá rakovinová bunka v miske líši od tej vedľa. Rakovinová bunka, ktorá náhodne získa genetickú zmenu, ktorá blokuje účinnosť lieku, uspeje tam, kde sú zabití ostatní, “vysvetľuje Sheltzer.
"Môžeme to využiť." Identifikáciou tejto genetickej zmeny môžeme [tiež] identifikovať, ako liek zabíjal rakovinu, “pokračuje.
Vedci zistili, že rakovinové bunky, ktoré používali, vyvinuli svoju rezistenciu na liek vyvinutím mutácie v géne, ktorý produkuje ďalší proteín: CDK11.
Mutácie znamenali, že liek nemohol interferovať s produkciou proteínu. To naznačuje, že namiesto PBK môže byť skutočným cieľom skúšaného lieku CDK11.
„Mnoho liekov, ktoré sa testujú na pacientoch s rakovinou, tragicky nekončí pri liečbe pacientov s rakovinou,“ poznamenáva Sheltzer. Dodáva, že ak by vedci zmenili spôsob, ktorým vykonávajú predklinické testy, mohli by získať presnejšie pochopenie toho, ako drogy fungujú, a komu by s najväčšou pravdepodobnosťou pomohli.
„Keby sa tento druh dôkazov bežne zhromažďoval predtým, ako sa lieky dostali do klinických štúdií, mohli by sme lepšie pracovať s priradením pacientov k terapiám, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou prinesú nejaký úžitok. Verím, že s týmito poznatkami dokážeme lepšie splniť prísľub presnej medicíny. “
Jason Sheltzer, Ph.D.
