Prečo sú niektoré druhy rakoviny prsníka odolné voči liečbe?
Väčšina druhov rakoviny prsníka je pozitívna na estrogénové receptory, čo znamená, že signály prijímané z estrogénu, hormónu, podporujú rast nádorov. Na zastavenie šírenia týchto druhov rakoviny sa zvyčajne predpisujú estrogénové inhibítory. Čo sa však stane, keď sa u nádorov vyvinie rezistencia na liečbu?
Štúdie naznačujú, že „približne 70 percent“ všetkých druhov rakoviny prsníka je pozitívnych na estrogénové receptory (ER-pozitívne).
Tieto typy rakoviny sa zvyčajne liečia liekmi - ako je tamoxifén a fulvestrant - ktoré buď znižujú hladinu hormónu, alebo inhibujú estrogénové receptory, aby sa zabránilo šíreniu nádorov. Toto sa nazýva endokrinná terapia.
Asi u tretiny ľudí liečených týmito liekmi sa však na ne vyvinie rezistencia, čo negatívne ovplyvňuje ich šance na prežitie. Mechanizmy, ktoré sú základom rezistencie nádorov na liečbu, nie sú dobre pochopené a v súčasnosti predstavujú veľkú výzvu.
Nedávno však odborníci z Dana-Farber Cancer Institute v Bostone, MA, dosiahli výrazný pokrok v odhaľovaní toho, čo sa presne deje v telách ľudí, u ktorých endokrinná terapia nefunguje.
Dr. Myles Brown - riaditeľ Centra pre funkčnú epigenetiku rakoviny v ústave - a jeho kolegovia skúmali, ako určité génové mutácie zvyšujú odolnosť rakovinových buniek a uľahčujú tak metastázy. Vedci dúfajú, že ich objavy môžu nakoniec viesť k efektívnejším prístupom k pacientom, ktorí nereagujú dobre na tradičnú liečbu.
Výsledky štúdie tímu boli zverejnené v časopise Cancer Cell.
Mutácie, ktoré bránia liečbe
V predchádzajúcej štúdii Dr. Rinath Jeselsohn - ktorý tiež viedol nový výskum - a bývalý tím videl, že mutácie génu pre estrogénový receptor rakovinových buniek sú do značnej miery zodpovedné za odolnosť rakoviny voči liečbe.
Pri tejto príležitosti vedci pozorovali tieto mutácie v metastatických nádoroch žien, ktoré dostávali endokrinnú liečbu a nereagovali na ňu.
V nadväznosti na tento objav Dr. Jeselsohn a jej kolegovia analyzovali tieto mutácie pomocou laboratórnych modelov ER-pozitívneho karcinómu prsníka s tým, že podporovali rezistenciu rakoviny voči liekom tamoxifén a fulvestrant.
Nová štúdia odhalila ďalšie mechanizmy, o ktorých vedci predtým nevedeli.
Okrem toho, že umožnili nádorom adaptovať sa na depriváciu estrogénu, boli genetické mutácie tiež zodpovedné za aktiváciu génov, ktoré umožnili rakovinové nádory ešte viac sa rozšíriť.
Takéto mutácie - ktoré umožňujú génom získať prekvapujúce a nové funkcie - sa označujú ako neomorfné mutácie.
Preto je účinok genetických mutácií dvojnásobný, čo umožňuje rakovinovému nádoru podstúpiť dve odlišné „línie útoku“ súčasne.
„[Hoci] lieková terapia vyberá nádory, ktoré môžu rásť bez estrogénu,“ vysvetľuje Dr. Brown, „mutácie tiež poskytujú nádoru metastatickú výhodu.“
Kombinovaná terapia pre rezistentné rakoviny
Keď si všimli účinky mutácií na nádory rakoviny prsníka, Dr. Brown a jeho kolegovia sa obrátili na moderné nástroje na úpravu génov - konkrétne CRISPR-Cas9 - aby presne určili, ktoré gény boli jadrom zmien súvisiacich s estrogénovými receptormi.
To odhalilo, že najmä jeden gén, nazývaný CDK7, by sa mohol dobre stať cieľom novej liečby rakoviny. Tento gén normálne kóduje kinázu 7 závislú od enzýmu.
Dr. Brown a tím sa osobitne zaujímali o potenciál tohto génu ako cieľa, pretože existujúci výskum už našiel spôsoby blokovania expresie CDK7.
Nathanael Gray, tiež z Dana-Farber Cancer Institute, experimentovala pred niekoľkými rokmi s inhibítorom pre CDK7. Tento experimentálny inhibítor sa nazýva THZ1 a preukázal potenciál ako pomoc pre liečivo fulvestrant.
Kombinácia fulvestrantu a THZ1 bola účinná tak v bunkových kultúrach ER-pozitívneho karcinómu prsníka, ako aj na zvieracích modeloch choroby, čím významne spomalila rast nádoru.
Dr. Brown a jeho kolegovia sa domnievajú, že spojením dvoch a dvoch dohromady, prostredníctvom kombinovaných zistení všetkých týchto štúdií vedených Dana-Farberovým rakovinovým ústavom, môžu odborníci byť schopní navrhnúť účinnú liečbu rakoviny prsníka pozitívnej na ER ktoré nereagujú iba na endokrinnú liečbu.
„Tieto výsledky podporujú potenciál tejto kombinácie ako terapeutickej stratégie na prekonanie endokrinnej rezistencie spôsobenej mutantmi ER,“ tvrdia vedci.
Dr. Jeselsohn a jej kolegovia sa v súčasnosti snažia vyvinúť vhodné inhibítory CDK7 a „dúfajú, že tieto lieky otestujú a vyvinú klinické skúšanie pre pacientky s ER-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka“.
