Novoobjavená molekula môže liečiť srdcové zlyhanie
Pri srdcovom zlyhaní nie je srdce schopné efektívne pumpovať krv do celého tela. Jedným z kľúčových faktorov pri vývoji tohto stavu je dysregulácia vápnika. Novoobjavená molekula, ktorá je schopná vyriešiť tento problém, by sa mohla stať ďalším terapeutickým cieľom pre tento srdcový stav.
Srdce sa môže efektívne sťahovať, relaxovať a pumpovať krv cez žily, čiastočne vďaka procesu nazývanému „cyklovanie vápnika“. Tento proces umožňuje vápniku cirkulovať do a z buniek.
Tento cyklus je niekedy narušený vekom človeka, čo môže tiež ovplyvniť rýchlosť alebo potenciu, s akou srdcový sval pumpuje krv.
Dysregulácia vápnika môže preto viesť k rozvoju srdcového zlyhania.
Vedci sa doteraz sústredili na vývoj terapií zameraných na molekulu známu ako SERCA, ktorej úlohou je transportovať ióny vápnika a zabezpečovať relaxáciu srdcového svalu.
Pri zlyhaní srdca SERCA nefunguje správne, čo viedlo niektorých vedcov k tomu, aby preskúmali možnosti vývoja génovej terapie, ktorá by zvýšila expresiu SERCA.
Teraz však odborníci z University of Texas Southwestern v Dallase a z Loyola University Chicago v Illinois objavili mikropeptid, ktorý nazvali „trpasličí otvorený čítací rámec“ (DWORF). Vedci sa domnievajú, že DWORF by mohol pripraviť cestu k lepšej liečbe srdcového zlyhania.
„Naše laboratórium nedávno objavilo mikropeptid nazývaný [DWORF], ktorý sa viaže priamo na SERCA a zvyšuje jeho aktivitu,“ vysvetľuje hlavná autorka tejto novej štúdie Catherine Makarewichová.
"V tejto štúdii sme skúmali terapeutický potenciál vysokých hladín DWORF ako spôsobu zvýšenia aktivity SERCA a zlepšenia kontraktility srdca pri srdcovom zlyhaní."
Catherine Makarewich
Vplyv DWORF na činnosť srdca
Makarewich a tím najskôr zistili, že DWORF vytláča molekulu nazývanú fosfolamban (PLN), ktorá inhibuje aktivitu SERCA.
To naznačuje, že vedci môžu byť schopní použiť DWORF na zvýšenie aktivity SERCA, čo umožní srdcu znovu získať schopnosť efektívne sa sťahovať a relaxovať.
V súčasnej štúdii, ktorej zistenia sa objavujú v časopise eLife, vedci pracovali s myšami, ktoré geneticky upravili tak, aby exprimovali vyššie hladiny DWORF, vyššie hladiny PLN alebo vyššie hladiny DWORF aj PLN v srdci.
Vedci si porovnaním geneticky upravených hlodavcov s normálnymi všimli, že myši s vyššími hladinami DWORF mali lepšie cykly vápnika ako bežné myši.
Zároveň myši skonštruované tak, aby exprimovali vyššie hladiny PLN, mali horšiu cyklizáciu vápnika v porovnaní s kontrolami. Nakoniec u myší s vysokými hladinami obidvoch molekúl DWORF zabránil vplyvu PLN.
„Atraktívny kandidát“ na nové terapie
S cieľom konsolidovať tieto zistenia vedci tiež hodnotili účinky DWORF na myšom modeli dilatovanej kardiomyopatie, pri ktorom sa zväčšuje srdce a nedokáže efektívne pumpovať krv.
Pravidelné myši s dilatovanou kardiomyopatiou mali zlú funkciu ľavej srdcovej komory, časti srdca, ktorá pumpuje okysličenú krv smerom k telu.
Myši s dilatovanou kardiomyopatiou, ktoré boli tiež skonštruované tak, aby mali vyššie hladiny DWORF, však vykazovali lepšiu funkciu ľavej srdcovej komory.
Naopak, hlodavce s rovnakým problémom so srdcom, ale bez vôbec DWORF, vykazovali ešte horšiu funkciu ľavej komory ako kontroly.
Makarewich a tím tiež poznamenali, že myši s vysokými hladinami DWORF nevykazovali niektoré zvyčajné fyziologické príznaky kardiomyopatie, ako sú zväčšené srdcové komory, stenčenie stien komory a vyšší objem buniek srdcového svalu.
U myší s vysokými hladinami DWORF sa tiež nevyvinula tvorba jazvového tkaniva v srdci, čo je ďalšou charakteristikou kardiomyopatie.
„Predchádzajúce pokusy o obnovenie SERCA na ochranu pred srdcovým zlyhaním boli neúspešné, pretože sa zameriavali na zvyšovanie hladín samotného SERCA,“ poznamenáva hlavný autor štúdie Eric Olson.
Na základe súčasných zistení si však myslí, že tím mohol určiť životaschopnejší terapeutický cieľ v DWORF.
„Veríme, že zvýšenie hladín DWORF namiesto toho môže byť uskutočniteľnejšie a že malá veľkosť molekuly DWORF by z neho mohla urobiť atraktívneho kandidáta na liek na génovú terapiu pre zlyhanie srdca,“ dodáva Olson.
