Parkinsonova choroba: Môže byť príčinou tento „chýbajúci odkaz“?
Vedci teraz identifikovali chybný bunkový proces, ktorý môže byť spoločný pre rôzne formy Parkinsonovej choroby, a navrhujú mechanizmus, prostredníctvom ktorého by mohol viesť k ochoreniu.
Tento proces zahŕňa skupinu lipidov alebo tukových molekúl nazývaných ceramidy, ktoré sa nachádzajú v bunkových membránach a hrajú dôležitú úlohu v ich funkcii a štruktúre.
Príspevok, ktorý je teraz uverejnený v časopise Bunkový metabolizmus popisuje, ako tím - na Baylor College of Medicine v Houstone, TX - uskutočnil neočakávaný objav chybného génového stavu s príznakmi podobnými Parkinsonovej chorobe na modeli ovocných mušiek.
Predchádzajúce štúdie identifikovali gény a defekty buniek spojené s Parkinsonovou chorobou a inými mozgovými poruchami s podobnými príznakmi. Vedci tvrdia, že ceramidy sú „chýbajúcim článkom“, ako ich spája.
„Početné gény,“ tvrdí hlavný autor štúdie Hugo J. Bellen, profesor molekulárnej a ľudskej genetiky a neurovedy na Baylor College of Medicine, „sú spájané s Parkinsonovou chorobou alebo chorobami podobnými Parkinsonovej chorobe; napriek tomu stále len málo rozumieme tomu, ako tieto gény spôsobujú tieto stavy. “
Parkinsonova choroba a parkinsonizmus
Parkinsonova choroba ovplyvňuje pohyb a časom sa bude zhoršovať. Medzi jeho typické príznaky patrí tras, svalová stuhnutosť a pomalosť. Môže mať aj nemotorické príznaky, ako je narušenie spánku, depresia, úzkosť a únava.
Na celom svete žije asi 10 miliónov ľudí s Parkinsonovou chorobou, z toho asi 1 milión žije v Spojených štátoch.
Zatiaľ čo choroba väčšinou udrie po 50. roku života, existuje forma nazývaná skorý nástup Parkinsonovej choroby, ktorá sa vyvíja u mladších ľudí.
Toto ochorenie sa vyvíja v dôsledku deštrukcie nervových buniek alebo neurónov v časti mozgu, ktorá riadi pohyb. Bunky produkujú chemickú látku nazývanú dopamín, ktorá prenáša správy medzi mozgom a zvyškom tela, ktoré sú dôležité pre riadenie pohybu.
Parkinsonizmus je všeobecný pojem pre stavy, ktoré vyvolávajú príznaky podobné prejavom Parkinsonovej choroby, najmä pomalosť pohybu alebo bradykinéza, čo je „definujúci znak“. Parkinsonova choroba je najčastejšou príčinou parkinsonizmu.
Ovocný muškový model parkinsonizmu
Štúdia sa začala výskumom ľudského génu PLA2GA6. Je známe, že mutácie génu spôsobujú parkinsonizmus a ďalšie poruchy spojené so stratou mozgového tkaniva.
Predchádzajúce štúdie ukázali, že gén obsahuje pokyny na výrobu enzýmu nazývaného fosfolipáza. Enzým pôsobí na fosfolipidy, skupinu tukov, o ktorých sa vie, že sú dôležitými zložkami nervového systému, ale okrem toho sa o nich veľa nevie.
Ak chcete študovať účinky PLA2GA6 v bunkách vedci použili ovocný model parkinsonizmu, ktorý sa vyrába umlčaním iPLA2-VIA, čo je muškový ekvivalent ľudského génu.
Muchy, ktorým chýbal gén, žili o tretinu dlhšie ako normálne mušky a ich bunky vykazovali podobné črty ako ľudské bunky PLA2G6 mutácie.
Vedci tiež v súlade s predchádzajúcimi štúdiami potvrdili, že mladé mutantné mušky boli zdravé, ale s pribúdajúcim vekom sa u nich postupne vyvinula neurodegenerácia.
Nedostatky nervového systému
Tiež zistili, že nedostatok génu mal na muchy dva ďalšie účinky: trvalo im dlhšie, kým sa zotavili z fyzických nárazov, a tiež sa u nich prejavovali progresívne problémy s vizuálnou reakciou. Oba účinky naznačovali nedostatky nervového systému.
Keď skúmali neuróny v očiach mutantných mušiek elektrónovými mikroskopmi, vedci zistili, že ich membrány obsahujú abnormálne „inklúzie“ alebo zhluky, ktoré sa v normálnych muškách nenachádzajú.
Zistili tiež niekoľko ďalších abnormalít, vrátane chybne tvarovaných mitochondrií a abnormálne veľkých lyzozómov. Mitochondrie sú oddelenia vo vnútri buniek, ktoré vytvárajú energiu pre bunku. Abnormality v mitochondriách sa často vyskytujú pri Parkinsonovej chorobe.
Lyzozómy sú ďalším typom kompartmentu vo vnútri buniek, ktoré fungujú ako recyklačné centrá pre opotrebované bunkové materiály vrátane membrán.
Pri pohľade na všetky tieto výsledky spoločne naznačujú, „že iPLA2-VIA gén je dôležitý pre udržanie správnej štruktúry a tvaru membrány, “poznamenáva profesor Bellen.
Vedci to predpokladali, pretože iPLA2-VIA Gen poskytuje pokyny na výrobu enzýmu, ktorý pôsobí na fosfolipidy, našli by problémy s fosfolipidmi u múch bez génu. To by potom vysvetľovalo výsledky.
Úloha ceramidov
Vedci však na svoje prekvapenie nenašli to, čo očakávali. Fosfolipidy u mutantných múch sa správali normálne.
Takže obrátili svoju pozornosť na iné lipidy, a vtedy zaznamenali v súboroch neobvykle vysoké hladiny ceramidov, ktoré neobsahovali iPLA2-VIA gen.
Potom im dali niektoré z mutantných múch lieky, ktoré blokujú produkciu ceramidu. Tím zistil, že v porovnaní s neošetrenými mutantnými muškami mali ošetrené mutantné mušky nielen nižšie hladiny ceramidov vo svojich bunkách, ale vykazovali tiež znížené príznaky neurodegenerácie a niekoľko ďalších nedostatkov nervového systému. Ich bunky tiež mali menej abnormalít v ich lyzozómoch.
Ďalšie vyšetrovanie odhalilo, že problém spočíva v regenerácii a recyklácii lipidov v ceramidoch. Ďalšia bunková zložka nazývaná retromér vyhľadáva a extrahuje lipidy predtým, ako vstúpia do lyzozómov na recykláciu, a pošle ich na membrány. Ak lipidy nie sú extrahované, nakoniec sa recyklujú, aby sa vyrobilo viac ceramidu.
Ak retromér nepracuje správne, zvýši sa hladina ceramidov, čo spôsobí stuhnutie bunkových membrán. Toto nastavuje začarovaný cyklus, ktorý ďalej deaktivuje retromér, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu hladiny ceramidu. Nakoniec to spôsobí neurodegeneráciu.
Ďalšie odkazy a alfa-synukleín
V ďalšej časti štúdie tím potvrdil, že mutantné mušky mali nižšie hladiny proteínov retroméru nazývaných VPS35 a VPS26. U normálnych múch sa tieto pripájajú k proteínu iPLA2-VIA a pomáhajú stabilizovať funkciu retroméru.
Ďalšie testy ukázali, že zlepšenie funkcie retroméru viedlo k zníženiu defektov pozorovaných u mutovaných ovocných mušiek, ktorým chýbali iPLA2-VIA gen. „Je zaujímavé,“ poznamenáva profesor Bellen, „mutácie v Vps35 gén tiež spôsobujú Parkinsonovu chorobu. “
Vedci tieto poznatky replikovali pomocou laboratórne vypestovaných zvieracích mozgových buniek. Tiež zistili, že vysoké hladiny proteínu, ktorý sa často nachádza v mozgu pri Parkinsonovej chorobe, a ktorý sa nazýva alfa-synukleín, tiež spôsobujú dysfunkciu retromerov, veľké lyzozómy a zvyšujú hladinu ceramidu.
Vedci naznačujú, že ich objavy odhaľujú novú súvislosť medzi predtým nesúvisiacimi znakmi Parkinsonovej choroby.
"Myslíme si, že naša práca je dôležitá, pretože poukazuje na potenciálny mechanizmus vedúci k parkinsonizmu a možno aj Parkinsonovej chorobe."
Prof. Hugo J. Bellen
