Čo robí agresívnu rakovinu mozgu „nesmrteľnou“?
Nová štúdia zistila, vďaka čomu sú bunky glioblastómu také odolné a ťažko zničiteľné. Vedci tvrdia, že tento nález môže v budúcnosti viesť k účinnejšej a cielenejšej liečbe.
Vedci z Kalifornskej univerzity v San Franciscu nedávno skúmali, prečo je veľmi agresívny a často rezistentný typ rakoviny mozgu, nazývaný glioblastóm, „nesmrteľný“.
Vysvetľujú, že všetko sa začína mutáciou TERT promotéri, ktorí majú vplyv, keď TERT gén je aktivovaný.
TERT je jedným z génov, ktoré kódujú komplex telomerázy.
Pri regulácii dĺžky telomér je dôležitá aktivita telomerázy, špecializovaného proteínu. Jedná sa o štruktúry, ktoré „uzatvárajú“ konce chromozómov alebo molekúl nachádzajúcich sa v jadrách väčšiny buniek, ktoré nesú genetickú informáciu.
Úlohou Telomeres je zabrániť rozmotávaniu DNA materiálu obsiahnutého v chromozómoch. Avšak vždy, keď sa bunka rozdelí, teloméry budú čoraz kratšie, až kým prestanú byť funkčné. To tiež určuje koniec života bunky.
Telomeráza účinkuje tak, že predlžuje teloméry, čím zaisťuje ďalší život bunky. Napriek tomu je telomeráza aktívna vo veľmi malom počte buniek; obvykle kmeňové bunky ľudských embryí, čo im umožňuje ďalší rast a vývoj v maternici.
Vedci vysvetľujú, že bunky mnohých druhov rakoviny sú schopné napodobniť mechanizmus kmeňových buniek vďaka mutáciám v TERT gén, ktorý im umožňuje pokračovať v živote na neurčitý čas.
Dodávajú však tiež, že nedávne štúdie poukázali na to, že viac ako 50 druhov rakoviny môže mať prístup k „nesmrteľnosti“, nie prostredníctvom mutácií TERT gén, ale prostredníctvom mutácií TERT promotéry - a glioblastóm je jedným z nich.
Zložitý mechanizmus prežitia
Vo svojej novej štúdii - ktorej zistenia sa teraz objavujú v časopise Cancer Cell - zistili to vedci TERT Promótorové mutácie v glioblastóme závisia od existencie špecifickej zložky proteínu GABP, typu proteínu, ktorý hrá kľúčovú úlohu vo fungovaní buniek.
Pri práci s bunkami pochádzajúcimi z ľudského glioblastómu hlavný autor štúdie Joseph Costello a jeho tím identifikovali jednu zvláštnosť: proteín GABP, ktorý aktivuje mutovaný TERT promótory v rakovine mozgu obsahuje podjednotku nazvanú GABP-ß1L.
Costello a kolegovia zistili, že ak odstránili GABP-ß1L z nádorových buniek pomocou pokročilých techník úpravy génov a transplantovali ich do myší, výrazne to spomalilo rast nádoru. Zároveň sa ukázalo, že keď sa GABP-ß1L odstránil zo zdravých buniek u hlodavcov, nemalo to vplyv na ich normálne fungovanie.
„Tieto zistenia,“ vysvetľuje Costello, „naznačujú, že podjednotka ß1L je sľubným novým liekovým cieľom pre agresívny glioblastóm a potenciálne pre mnoho ďalších druhov rakoviny s TERT promočné mutácie. “
Vedci tiež poznamenali, že mutácie pozorované v TERT promótor v glioblastóme umožňuje GABP viazať sa na promótor, a preto ho aktivovať. Dodávajú však, že v zdravých bunkách sa nikdy nič také nedeje. „To nás skutočne zaujímalo,“ hovorí Costello a dodáva:
"Nemôžete vytvoriť liek, ktorý by sa zameral na samotného promótora, ale ak by sme dokázali zistiť, ako sa GABP viaže na mutovaný promótor pri týchto rakovinách, mohli by sme mať pozoruhodne silný nový cieľ pre lieky."
V budúcnosti sa tím zameriava na vývoj typu liečiva, ktoré bude schopné odstrániť GABP-ß1L podobným spôsobom ako editácia génov, aby sa spomalil postup normálne agresívnych nádorov.
"Teoreticky teraz máme terapeutický cieľ, ktorý nie je." TERT sám o sebe, ale kľúčom k TERT prepínač, ktorý nie je v normálnych bunkách nevyhnutný. Teraz musíme navrhnúť terapeutickú molekulu, ktorá by robila to isté, “poznamenáva Costello.
So svojimi kolegami v súčasnosti vedie výskum sledujúci tento terapeutický cieľ v laboratóriách spoločnosti založenej hlavným vedeckým pracovníkom. Za týmto účelom uzavreli partnerstvo s farmaceutickou spoločnosťou GlaxoSmithKline.
