ALS: Nová technika zabraňuje toxickému ukladaniu bielkovín v bunkách
Prevažná väčšina ľudí, u ktorých sa rozvinie zriedkavé neurologické ochorenie amyotrofická laterálna skleróza, má jednu spoločnú vlastnosť: toxické nahromadenie chybného proteínu TDP-43 v postihnutých nervových bunkách.
Posmrtné dôkazy naznačujú, že 97% ľudí s amyotrofickou laterálnou sklerózou (ALS) má tieto toxické bielkovinové usadeniny.
Existujú tiež dôkazy, že chybný TDP-43 sa vyskytuje u 45 percent frontotemporálnej demencie, 60 percent Alzheimerovej choroby a 80 percent prípadov chronickej traumatickej encefalopatie.
Teraz vyvinuli vedci z Pittsburghskej univerzity v Pensylvánii prístup, ktorý by mohol zabrániť tvorbe toxických usadenín TDP-43.
Znovu vytvorili podmienky, ktoré by viedli k nahromadeniu TDP-43, po ktorom nasledovala bunková smrť v kultivovaných ľudských nervových bunkách.
V tomto bode si všimli, že usadeniny sa vytvorili iba vtedy, keď chýbali určité molekuly, ktoré sa zameriavajú na TDP-43 - menovite väzobní partneri proteínu RNA. Pridanie molekuly, ktorá by mohla napodobňovať pôsobenie chýbajúcich väzobných partnerov pre RNA, však zabránila tomu, aby sa v bunkách vytvorili depozity TDP-43.
Štúdia, ktorá je teraz uvedená v časopise Neurón, je jedinečný v tom, že sa zameriava skôr na proteíny ako na gény.
„Namiesto toho,“ vysvetľuje hlavný autor štúdie Christopher J. Donnelly, Ph.D., ktorý je odborným asistentom neurobiológie, „zamerania na gén, ktorý spôsobuje chorobu u podskupiny pacientov, sa zameriavame na proteíny, ktoré sa zhlukujú takmer všetky."
„To sa nikdy predtým nestalo,“ dodáva.
ALS leží na „neurodegeneratívnom spektre“
ALS, progresívny stav, spôsobuje smrť nervových buniek alebo neurónov, ktoré riadia dobrovoľný pohyb. Medzi odumreté nervové bunky patria tie, ktoré umožňujú ľuďom rozprávať, chodiť a žuvať.
Podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) nie je z dôvodu neúplných záznamov jasné, koľko ľudí v USA má ALS.
Tam, kde však správy existujú, naznačujú, že v USA malo v roku 2014 ALS „takmer 16 000 ľudí“ a asi 5 000 ľudí ročne sa dozvie, že má túto chorobu.
V súčasnosti neexistuje žiadny liek na liečbu ALS a neexistujú účinné liečby, ktoré by spomalili, zastavili alebo zvrátili vývoj stavu. ALS sa môže vyvinúť v akomkoľvek veku, najčastejšie sa však vyvíja u ľudí vo veku 55–75 rokov a u mužov je pravdepodobnosť jeho vývoja o niečo vyššia ako u žien.
Väčšina ľudí žije 2–5 rokov po začiatku príznakov, aj keď existujú prípady, keď ľudia prežijú dlhšie. Napríklad renomovaný fyzik a kozmológ Stephen Hawking zomrel 55 rokov po tom, čo sa dozvedel, že v roku 1963 vyvinul ALS.
Vo svojom študijnom pozadí Dr. Donnelly a kolegovia poznamenávajú, že z dôvodu „nevýznamného prekrývania klinických, genetických a neuropatologických znakov“ vedci tvrdia, že ALS a frontotemporálna demencia ležia v rôznych bodoch rovnakého „spektra neurodegeneratívnych chorôb“. . “
Nový prístup skúma proteíny
Rozhodli sa preskúmať proteíny namiesto génov, pretože, ako vysvetľuje Dr. Donnelly, „veľká väčšina pacientov s neurodegeneratívnymi poruchami nemá špecifické mutácie.“ Nastal čas na vyšetrovanie TDP-43, pretože vďaka novej technológii bolo možné pozorovať interakcie proteínu vo vnútri buniek. To predtým nebolo možné.
Tím použil optogenetiku, čo je nová technológia, pri ktorej vedci môžu pomocou svetelných lúčov posúvať molekuly vo vnútri buniek k určitým interakciám.
Vytvorili chorobné podmienky podobné ALS v miske a potom pozorovali, čo sa stalo, keď k sebe pritlačili proteíny TDP-43.
Vedci sledovali, ako ľudské nervové bunky zomreli po tom, čo sa v nich zhlukovali proteíny TDP-43.
Ďalšie skúmanie odhalilo, že proteíny tvorili toxické usadeniny iba v neprítomnosti svojich väzobných partnerov pre RNA.
Zdá sa, že väzobní partneri RNA chránia nervové bunky pripojením k proteínom TDP-43 a zabránením ich hromadeniu.
„Návnadové oligonukleotidy“ pripojené k proteínom
Inšpirovaní tým, čo videli, vedci vyvinuli oligonukleotidovú molekulu, ktorá sa špecificky zameriava na TDP-43 a viaže sa na ňu ako partner viažuci RNA.
Prístup fungoval: Tím videl, ako proteíny netvoria usadeniny v prítomnosti zavedených oligonukleotidov a že bunky naďalej žijú. Doktor Donnelly hovorí, že tieto molekuly prezývali „návnadové oligonukleotidy“.
On a jeho tím sú presvedčení, že podobné prístupy využívajúce molekuly „choroba v miske“ a „návnada“ by mohli fungovať aj pri iných neurodegeneratívnych poruchách zahŕňajúcich chybné proteíny.
Medzi ne patrí Alzheimerova choroba, pri ktorej sa vo vnútri buniek hromadia spletené proteíny tau, a Parkinsonova choroba, pri ktorej sú bunky upchaté usadeninami proteínu a-synukleínu.
Je však ešte veľa práce, aby sa sľubné výsledky laboratória premietli do liečby, ktorá bude fungovať u ľudí.
"Ak lovíte, snažíte sa chytiť ryby pomocou návnady." V našom prípade necháme návnadu na prebytočný proteín, aby sa nehromadil. “
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
