Prielom: Vedci fixujú gén pre Alzheimerovu chorobu
Prelomový výskum vôbec prvýkrát ukazuje, ako najznámejší genetický rizikový faktor Alzheimerovej choroby spôsobuje príznaky v mozgových bunkách človeka. Vedcom sa tiež podarilo gén korigovať a vymazať jeho škodlivé účinky.
Komplexná úloha génu apolipoproteínu (APOE) pri vývoji Alzheimerovej choroby bola podrobne študovaná.
Vedci napríklad vedia, že získanie jednej kópie génového variantu APOE4 zvyšuje riziko Alzheimerovej choroby dvakrát až trikrát.
A mať dve kópie tohto genetického variantu predstavuje pre ľudí 12-násobne vyššie riziko.
Úlohou APOE je zvyčajne poskytnúť pokyny na vytvorenie proteínu s rovnakým názvom.
V kombinácii s tukmi vytvára APOE lipoproteíny, ktoré pomáhajú transportovať a regulovať hladinu cholesterolu v krvi.
Zdá sa však, že verzia génu E4 je obzvlášť škodlivá pre mozog, pričom niekoľko štúdií ukazuje, že tento genetický variant zvyšuje riziko toxického hromadenia amyloidu beta a tau.
Ale prečo je to tak? Čím je variant E4 tohto génu oveľa škodlivejší ako iné varianty?
Vedci z Gladstone Institutes v San Franciscu v Kalifornii to chceli zistiť. Ich objavy boli práve zverejnené v časopise Prírodná medicína.
APOE4 sa študoval v ľudských bunkách po prvýkrát
Vedci chceli nájsť a pochopiť jemný, ale zásadný rozdiel medzi variantmi E3 a E4, ktorý spôsobuje, že gén APOE4 je taký zničujúci.
Je to tak, uvažovali vedci, o variante E4, v dôsledku ktorého APOE3 stratí niektoré zo svojich funkcií? Alebo je to tak, že viac APOE4 má toxické účinky?
Vedúci vyšetrovateľ Dr. Yadong Huang - profesor neurológie a patológie na Kalifornskej univerzite v San Franciscu - vysvetľuje dôležitosť tejto otázky.
„Je zásadne dôležité,“ hovorí, „odpovedať na túto otázku, pretože to mení spôsob, akým sa s týmto problémom zaobchádza. Ak dôjde k poškodeniu v dôsledku straty funkcie proteínu, mali by ste zvýšiť ich hladinu a doplniť ich. “
"Ak však akumulácia proteínu vedie k toxickým funkciám, chcete znížiť produkciu proteínu, aby ste zabránili jeho škodlivému účinku."
Zistiť, že vedci modelovali toto ochorenie v ľudských bunkách a po prvýkrát skúmali vplyv APOE4 na ľudské mozgové bunky. Dr. Huang vysvetľuje, prečo bola zmena modelu choroby sama o sebe obrovským krokom pre výskum Alzheimerovej choroby.
„Mnoho liekov,“ vysvetľuje, „funguje nádherne na myšom modeli, ale zatiaľ všetky zlyhali v klinických skúškach. Jednou z obáv v tejto oblasti bolo, ako zle tieto myšie modely skutočne napodobňujú ľudské choroby. “
U myší a ľudí: Štúdia zisťuje rozdiely
Dr. Huang a jeho tím vytvorili technológiu kmeňových buniek na kožné bunky od ľudí s Alzheimerovou chorobou, ktorí mali dve kópie génu APOE4.
Vedci tiež vytvorili mozgové bunky pomocou kožných buniek od ľudí, ktorí nemali Alzheimerovu chorobu a mali dve kópie génu APOE3.
Vedci zistili, že v ľudských mozgových bunkách má proteín APOE4 „patogénnu konformáciu“ - čo znamená, že má abnormálnu formu, ktorá mu bráni v správnom fungovaní, čo vedie k sérii problémov spôsobujúcich choroby.
Konkrétne „neuróny exprimujúce APOE4 mali vyššiu hladinu fosforylácie tau,“ píšu autori, ktorá „nesúvisí s ich zvýšenou produkciou peptidov amyloid-p a [...] vykazujú degeneráciu neurónov GABAergic.“
Dôležité je, že tiež zistili, že „APOE4 zvyšoval produkciu [amyloidu-beta] v ľudských, ale nie v myších neurónoch.“
„Existuje významný druhový rozdiel v účinku APOE4 na amyloid beta,“ vysvetľuje autor prvej štúdie Chengzhong Wang.
„Zvýšená produkcia amyloidu beta sa u myší neurónov neprejavuje a mohla by vysvetliť niektoré nezrovnalosti medzi účinnosťou lieku medzi myšami a ľuďmi. Bude to veľmi dôležitá informácia pre budúci vývoj liekov. “
Chengzhong Wang
Oprava chybného génu
Ďalej chceli doktor Huang a tím zistiť, či chorobu spôsobila strata APOE3 alebo akumulácia APOE4.
Porovnali teda neuróny, ktoré neprodukovali ani variant E3, ani E4 proteínu, s bunkami, do ktorých bol pridaný APOE4.
Prvý sa naďalej choval normálne, zatiaľ čo pridanie APOE4 viedlo k Alzheimerovým chorobám. Toto potvrdilo skutočnosť, že chorobu spôsobuje prítomnosť APOE4.
Ako posledný krok Dr. Huang a jeho tím hľadali spôsoby, ako opraviť chybný gén.Na tento účel použili predtým vyvinutý „korektor štruktúry“ APOE4.
Takzvaný štruktúrny korektor bol preukázaný v predchádzajúcom výskume, vedenom rovnakým Dr. Huangom, zmeniť štruktúru APOE4 tak, aby vyzerala a správala sa viac ako neškodná APOE3.
Aplikácia tejto zlúčeniny na ľudské neuróny APOE4 korigovala defekty, čím eliminovala príznaky choroby, obnovila normálnu funkciu buniek a pomohla bunkám žiť dlhšie.
Vedci dospievajú k záveru:
„Liečba neurónov exprimujúcich APOE4 pomocou korektora štruktúry malých molekúl zmiernila škodlivé účinky, čo ukazuje, že úprava patogénnej konformácie APOE4 je životaschopným terapeutickým prístupom pre [Alzheimerovu chorobu] súvisiacu s APOE4.“
