Môže súčasný liek zastaviť Parkinsonovu chorobu?
Vedci objavili mechanizmus, prostredníctvom ktorého sa v mozgu pri Parkinsonovej chorobe vyvíjajú toxické proteínové zhluky. Môže byť liečiteľný liekmi schválenými pre iné ochorenie.
V článku publikovanom v časopise Neurón, vedci popisujú, ako zistili, že zvyšovanie tukovej látky alebo lipidu nazývaného glukozylceramid spôsobuje hromadenie toxických zhlukov alfa-synukleínového proteínu v mozgových bunkách produkujúcich dopamín.
Tím tiež odhalil, že liečba už schváleným inhibítorom glukozylceramid syntázy - liekom, ktoré znižuje produkciu lipidov - znížila množstvo toxických proteínových zhlukov, ktoré sú charakteristickým znakom Parkinsonovej choroby.
„Niektoré spoločnosti,“ hovorí hlavný autor štúdie Joseph Mazzulli, odborný asistent neurológie na Northwestern University Feinberg School of Medicine v Chicagu, „používajú inhibítory syntázy na zníženie syntézy lipidov a podobnú zlúčeninu sme použili na neuróny odvodené od pacienta v našej štúdii. “
„Dokázali sme preukázané zníženie agregácie toxického alfa-synukleínu priamo v neurónoch pochádzajúcich od pacientov s Parkinsonovou chorobou,“ dodáva.
Parkinsonova choroba vzniká smrťou dopamínových buniek
Parkinsonova choroba je progresívny stav, ktorý vzniká smrťou buniek v mozgovej oblasti známej ako substantia nigra. Bunky produkujú chemického posla nazývaného dopamín, ktorý je dôležitý pre reguláciu pohybu.
Hlavnými príznakmi Parkinsonovej choroby sú chvenie, pomalý pohyb a stuhnutosť, ako aj znížená rovnováha a koordinácia. Medzi ďalšie príznaky patria emočné zmeny, prerušenie spánku, depresia, ťažkosti s rozprávaním, problémy s prehĺtaním a žuvaním a zápcha.
Parkinsonova choroba väčšinou štrajkuje po 60. roku života, hoci u pacientov mladších ako 50 rokov je diagnostikovaný malý počet prípadov. Pretože sa príznaky zhoršujú, zvládanie každodenných úloh a vedenie samostatného života je čoraz ťažšie.
Po celom svete žije s Parkinsonovou chorobou viac ako 10 miliónov ľudí, z toho asi 1 milión v Spojených štátoch - kde je každý rok diagnostikovaných približne 60 000 prípadov - iba osamote.
Zatiaľ čo na Parkinsonovu chorobu zatiaľ neexistuje žiadny liek, existujú lieky a iné spôsoby liečby, ktoré mnohým pacientom pomôžu zmierniť príznaky.
Mutácie GBA1 a Parkinsonova choroba
V študijnej práci profesor Mazzulli a tím vysvetľujú, že silným rizikovým faktorom pre vývoj toxických klastrov alfa-synukleínu v Parkinsonovej chorobe sú mutácie v géne pre glukocerebrozidázu (GBA1).
Gén produkuje proteín, ktorý je dôležitý pre správne fungovanie lyzozómov, čo sú kompartmenty vo vnútri buniek, ktoré rozkladajú a odstraňujú glukozylceramid a ďalšie lipidy.
Pacienti s jednou mutovanou kópiou GBA1 majú vyššiu ako normálnu hladinu glukozylceramidu a majú väčšie riziko vzniku Parkinsonovej choroby.
Mať dve mutované kópie génu - jednu od každého rodiča - môže viesť k Gaucherovej chorobe, čo je zriedkavé ochorenie, pri ktorom zlyhávajú lyzozómy a v tele sa hromadia mastné zlúčeniny.
Avšak aj keď je známe, že mutácie GBA1 sú spojené - možno prostredníctvom narušenia klírensu glukozylceramidu - s vývojom toxických klastrov alfa-synukleínu, mechanizmy, ktoré za tým nie sú jasné, až do novej štúdie.
Mutovaný GBA1 nemusí byť potrebný
Vedci testovali účinky lieku, ktorý zvyšuje hladiny glukozylceramidu v neurónoch produkujúcich dopamín, pestovaných z kmeňových buniek získaných od pacienta. Bunky nemali mutované formy génu GBA1.
Zistili, že aj bez mutovaného génu došlo v neurónoch k významnému hromadeniu toxických klastrov alfa-synukleínu.
Profesor Mazzulli naznačuje, že to naznačuje, že premena normálneho alfa-synukleínu na jeho toxickú formu nemusí nevyhnutne závisieť od „prítomnosti mutovaného proteínu GBA1, ale čo je dôležitejšie od zníženej aktivity a akumulácie glukozylceramidu“.
Komplexný alfa-synukleín a toxické zhluky
Pri bližšom skúmaní premeny alfa-synukleínu z jeho normálnej na toxickú formu tím zistil, že nielen toxická forma alfa-synukleínu - ako sa predtým myslelo - konvertovala na toxický klaster.
Namiesto toho glukozylceramid priamo konvertoval komplexnú formu alfa-synukleínu na toxické zhluky. „Boli sme prekvapení, keď sme zistili, že k toxickej agregácii došlo priamou konverziou veľkého komplexu alfa-synukleínu,“ vysvetľuje profesor Mazzulli.
„Mysleli sme si,“ pokračuje, „že by sa komplex musel najskôr rozobrať, až potom vytvorí toxické agregáty, ale to nie je to, čo naznačujú naše údaje.“
Hovorí, že jedným zo spôsobov, ako zamerať tento mechanizmus, môžu byť lieky vyvinuté na liečbu Gaucherovej choroby.
Tieto zistenia tiež ponúkajú spôsob, ako merať, ako dobre môžu lieky pôsobiť v pokusoch. Aj keď cieľom liečby Parkinsonovou chorobou je redukovať klastre alfa-synukleínu, meranie hladín toxického proteínu u žijúcich pacientov nie je priame.
"Je oveľa jednoduchšie merať účinky terapeutík, ktoré menia glukozylceramid u pacientov, pretože lipidy je možné merať priamo z ľahko prístupných tekutín, ako je krv alebo mozgová miecha."
Profesor Joseph Mazzulli
