Reumatoidná artritída: Vedci zastavujú poškodenie tkaniva
Ľudia s reumatoidnou artritídou majú chybný mechanizmus v imunitnom systéme. Jeho oprava by mohla zastaviť zápal a poškodenie tkaniva, ktoré choroba spôsobuje na synoviálnom tkanive, ktoré lemuje a chráni kĺby.
To boli závery, ku ktorým prišli vedci na lekárskej fakulte Stanfordskej univerzity v Kalifornii po preukázaní toho, ako bola experimentálna zlúčenina schopná opraviť chybný mechanizmus na myšom modeli reumatoidnej artritídy (RA).
Štúdia, ktorá sa teraz objavuje v časopise Prírodná imunológia uvádza, ako vedci identifikovali chybu v pomocných T bunkách imunitného systému a ako mení ich správanie.
Cornelia M. Weyand, ktorá je vedúcou imunológie a reumatológie, je vedúcou autorkou štúdie.
Ona a jej kolegovia vysvetľujú, že akonáhle sa chybné pomocné T bunky dostanú do synoviálneho tkaniva, vyvolajú agresívne imunitné bunky a spustia zápal a deštrukciu normálnych synoviálnych buniek.
Uskutočnili testy na myšiach so štepmi ľudského synoviálneho tkaniva, ktoré sa zapálili po injekciách pomocných T buniek od ľudí s RA.
Experimentálna zlúčenina ukončila chybný mechanizmus v ľudských pomocných T bunkách a znížila ich zápalové účinky na myši.
Tím dúfa, že sa čoskoro začnú klinické skúšky zlúčeniny alebo jedného z jej derivátov na ľuďoch.
Reumatoidná artritída a imunitný systém
RA je ochorenie, ktoré spôsobuje opuchy, stuhnutosť a bolesti kĺbov. Medzi ďalšie príznaky patrí nevoľnosť, únava a občasné horúčky.
Toto ochorenie postihuje asi 1 zo 100 ľudí. Aj keď môže udrieť v každom veku, je častejšia u starších ľudí. Tiež je pravdepodobnejšie, že u neho dôjde k rozvoju ako u mužov.
Odborníci si nie sú úplne istí, čo spôsobuje RA. Dospeli však k záveru, že ide o autoimunitné ochorenie, pri ktorom imunitný systém napáda zdravé tkanivo rovnakým spôsobom, ako napáda chorobné baktérie a vírusy.
Pri RA imunitný systém opakovane napáda synoviu, čo je mäkká výstelka kĺbov, ktorá zabraňuje vzájomnému treniu kostí.
Zničenie synovie sa vyskytuje aj pri artróze. V takom prípade však poškodenie vzniká opotrebovaním, ktoré sprevádza starnutie.
Zápal, ktorý sa vyskytuje pri RA, môže tiež poškodiť iné časti tela. Môže napríklad zdvojnásobiť riziko srdcových chorôb.
Prof. Weyand poznamenáva, že hoci existujúce lieky môžu zmierniť príznaky RA, neliečia potulujúce sa imunitné bunky.
Ona a jej kolegovia sa dozvedeli, že chybné pomocné T bunky presmerujú svoje vnútorné bunkové zdroje z výroby energie na produkciu „armády zápalových potomkov“.
„Táto bunková armáda,“ vysvetľuje profesor Weyand, „opúšťa lymfatické uzliny, vedie do synoviálnych tkanív, usídľuje sa v nich a vyvoláva zápalové poškodenie, ktoré je charakteristickým znakom reumatoidnej artritídy.“
Chybné bunky odvádzajú použitie glukózy
Nedávna štúdia vychádza z predchádzajúcej práce, v ktorej tím pozoroval určité rozdiely v pomocných T bunkách zdravých ľudí a pacientov s RA.
Napríklad si všimli, že v RA majú pomocné T bunky nízku hladinu ATP, čo je molekula, ktorú všetky bunkové procesy využívajú ako jednotky energie.
Napriek tomu, že majú nízke hladiny ATP, aberantné bunky vysielajú glukózu, aby pomohli pri tvorbe nových bunkových materiálov namiesto toho, aby produkovali viac ATP. Výroba nových bunkových materiálov spôsobuje iba ďalšie škody.
U zdravých ľudí sa pomocné T bunky nesprávajú takto. Je to tak preto, lebo keď cítia nízku hladinu ATP, odvádzajú glukózu smerom k tvorbe väčšieho množstva ATP.
Mechanizmus, ktorý pomáha T bunkám snímať nízky ATP, závisí od molekuly nazývanej AMPK, ktorá monitoruje pomer ATP a dvoch hlavných produktov, na ktoré sa rozkladá.
Keď pomer ATP k týmto produktom rozpadu klesne pod určitú hladinu, AMPK spustí prepínač, ktorý odvádza glukózu od výroby bunkových materiálov k výrobe paliva ATP.
"Keď je váš dom chladný," vysvetľuje profesor Weyand, "musíte guľatinu hodiť do krbu a nepoužívať ho na stavbu nového domu na záhrade."
Dôvod zlyhania monitorovania ATP
V nedávnej štúdii profesor Weyand a jej tím odhalili dôvod, prečo AMPK nedokáže správne monitorovať ATP v pomocných T bunkách u ľudí, ktorí majú RA.
Identifikovali mechanizmus, ktorý aktivuje AMPK. Mechanizmus, ktorý musí prebiehať na povrchu lyzozómov, zahŕňa malú skupinu chemikálií viazaných na AMPK.
Lyzozómy sú malé vaky vo vnútri buniek, ktoré zohrávajú niekoľko rôznych úloh. V jednej úlohe pôsobia ako recyklátor zvyškov buniek. Môžu tiež vykonávať niekoľko ďalších úloh vďaka radu receptorov, enzýmov, kanálov a rôznych ďalších proteínov, ktoré športujú na svojich vonkajších membránach.
Jednou z rol lyzozómov je umožniť AMPK vložiť sa do veľkého proteínového komplexu na svojom povrchu. Odtiaľ potom môže AMPK odvádzať glukózu späť na tvorbu ATP v pomocných T bunkách, ktoré klesli pod prahovú hodnotu ATP.
Pre novú štúdiu prof. Weyand a jej tím porovnali pomocné T bunky od 155 ľudí s RA a rovnakým počtom zdravých ľudí. Tiež ich porovnali s bunkami od jednotlivcov s inými typmi autoimunitných ochorení.
Zistili, že pomocné T bunky od ľudí s RA, osôb s dobrým zdravotným stavom a osôb s inými autoimunitnými chorobami mali rovnaké množstvo AMPK.
Rozdiel však bol v tom, že molekuly AMPK v pomocných T bunkách na liečbu reumatoidnej artritídy zostali neaktívne a neobjavovali sa na povrchoch lyzozómov.
Tiež molekulám AMPK v tých vzorkách s RA chýbala zreteľná vlastnosť, ktorá bola prítomná v tých zdravých a iných autoimunitných vzorkách. Na zadnom konci im chýbali molekuly kyseliny myristovej.
Oprava mechanizmu
Vedci zistili, že pomocné T bunky reumatoidnej artritídy tiež obsahovali oveľa nižšie hladiny enzýmu NMT1. Tento enzým pomáha pripojiť kyselinu myristovú na zadné konce bielkovín.
Pri ďalšom výskume tím zistil, že „chvosty“ kyseliny myristovej pomáhajú pripnúť AMPK na povrch lyzozómov.
Keď vedci zvýšili hladiny NMT1 v reumatoidných pomocných T bunkách, zistili, že bunky vylučujú menej zápalových molekúl.
Nakoniec tím objavil, že experimentálna zlúčenina A769662 môže aktivovať AMPK, aj keď nie je skutočne pripnutá na povrch lyzozómov.
Zlúčenina „zvrátila“ zápalový výstup pomocných T buniek reumatoidnej artritídy v myšom modeli. Znížila tiež tendenciu pomocných T buniek „infiltrovať a poškodiť ľudské synoviálne tkanivo u myší“.
"Vieme, ako tieto imunitné bunky podporujú ich zlé správanie." A teraz sme ukázali, že môžeme toto správanie zvrátiť a dosiahnuť, aby sa tieto bunky správali tak, ako by mali. “
Cornelia M. Weyand
