Stratégia prežitia rakovinových buniek bola porazená novým prístupom
Niektoré druhy rakoviny bojujú proti pravidelnej liečbe, ako je chemoterapia alebo rádioterapia, kvôli rôznym „stratégiám“ prežitia. Vedci však teraz manipuláciou s bunkovými procesmi našli spôsob, ako obísť jeden z mechanizmov sebazáchovy rakoviny.
Autofágia - výraz, ktorý v gréčtine znamená „pohltenie samej seba“, je obvykle spôsob, akým bunky zostávajú usporiadané a funkčné.
Je to spôsobené tým, že keď sa spustí autofágia, bunky rozložia prvky, ktoré už nie sú užitočné, a „recyklujú“ materiál na opätovné použitie.
Ukázalo sa, že tento proces má komplexné dôsledky pre rakovinové bunky; niekedy ich pomôže zničiť, inokedy im to prospieva.
Jedným zo spôsobov, ako rakovinové bunky používajú autofágiu „vo svojom vlastnom záujme“, je vyhnúť sa apoptóze alebo bunkovej smrti.
Apoptóza aj autofágia sa spoliehajú na podobné mechanizmy rozkladu bunkového materiálu, ktorý už nie je nápomocný. Ale zatiaľ čo apoptóza túto demontáž vedie celú cestu a nakoniec spôsobí smrť bunky, v autofágii sa smrť odloží recykláciou časti bunkového materiálu.
V mnohých prípadoch vedci zistili, že chemoterapia a rádioterapia môžu zvýšiť prítomnosť autofágie v rakovinových bunkách, čo im skutočne umožňuje prejsť do režimu „prestávky“, ktorý im pomáha vyhnúť sa bunkovej smrti a obnoviť ich činnosť neskôr.
Zatiaľ čo vedci skúmali význam inhibítorov autofágie pri podpore apoptózy, základné mechanizmy, ktoré umožňujú, aby pri inhibovaní tohto procesu recyklácie došlo k bunkovej smrti, zostali nejasné.
Vedci z Cancer Center v Colorade v Aurore teraz začali odhaľovať niektoré z týchto mechanizmov, čo im tiež umožnilo vyvinúť novú stratégiu na obchádzanie autofágie nádorových buniek a na efektívnejšie spustenie ich smrti.
Výsledky štúdie, ktorú viedol Andrew Thorburn, boli teraz zverejnené v časopise Vývojová bunka.
Autofagia ako „pozastavená animácia“
V novej štúdii vedci vysvetľujú, že zatiaľ záhadným spojením medzi autofágiou a apoptózou je transkripčný faktor FOXO3a, čo je proteín, ktorý so sebou nesie „pokyny“, čo by sa malo diať na bunkovej úrovni.
„Problém je,“ hovorí Thorburn, „v tom je to, že veľa protinádorových liekov posúva rakovinové bunky na pokraj smrti. Ale bunky používajú autofagiu na to, aby sa dostali do akejsi pozastavenej animácie, pozastavili sa, ale neumreli. “
"Nechceme, aby sa rakovinové bunky pozastavili;" chceme, aby zomreli. Ukazujeme, že FOXO3a môže spôsobiť rozdiel medzi týmito dvoma výsledkami. “
Andrew Thorburn
Ukazuje sa, že FOXO3a hrá kľúčovú úlohu v bunkovej homeostáze súvisiacej s autofágiou - to znamená, že pomáha regulovať tento proces. Je zaujímavé, že autofágia tiež pomáha regulovať hladiny tohto transkripčného faktora.
Inými slovami, keď sa zvýši prítomnosť autofágie, hladiny FOXO3a klesnú, a keď sa autofágia zníži, bude sa produkovať viac FOXO3a, čím sa podporí proces bunkovej recyklácie. To znamená, že autofágia zostáva na konštantnej úrovni, niekedy aj napriek pôsobeniu chemoterapeutických liekov.
Predchádzajúce výskumy uskutočňované v laboratóriu Thorburnovej odhalili, že ďalší proteín - známy ako PUMA - je kľúčom pri „rozprávaní“ bunkám, kedy sa majú zničiť. Thorburn a tím teraz tiež zistili, že FOXO3a môže zvýšiť expresiu génu, ktorý riadi produkciu PUMA.
Dlhý príbeh, keď je inhibovaná autofágia, produkuje sa viac FOXO3a, a keď k tomu dôjde, zvýšené hladiny FOXO3a pomôžu opäť zvýšiť prítomnosť autofágie v rakovinových bunkách. Ale zároveň transkripčný faktor zvyšuje prítomnosť PUMA, ktorá riadi bunkovú smrť.
Mechanizmus navrhuje kombinovanú liečbu
Po týchto objavoch sa vedci zaujímali o to, či by mohli použiť tieto mechanizmy na zvýšenie zraniteľnosti rakovinových buniek voči apoptóze. Ich stratégia spočívala v užívaní inhibítorov autofágie spolu s liekom potlačujúcim nádor nazývaným Nutlin.
Aj keď je známe, že tento liek brzdí rast rakovinových buniek, nebol viazaný na spustenie bunkovej smrti. Vedci sa teda chceli dozvedieť, či bude spojenie aparátu s inhibítormi autofágie účinnejšie podnecovať apoptózu.
Dôvod, prečo sa Thorburn a kolegovia rozhodli otestovať obe terapie spoločne, je ten, že je známe, že inhibícia autofágie aj Nutlin zvyšujú produkciu PUMA, aj keď to robia prostredníctvom nezávislých kanálov: FOXO3a a transkripčného faktora známeho ako p53.
„To, čo sme chceli vidieť,“ hovorí prvý autor Brent Fitzwalter, „je to, či by tieto dve veci spolu - Nutlin spolu s inhibíciou autofágie - zvýšili PUMA za bod inhibície rastu a do skutočnej smrti buniek.“
Po analýze série testov uskutočňovaných na bunkových kultúrach a myších modeloch rakovinových nádorov vedci s potešením zistili, že táto stratégia funguje tak, ako dúfali.
"[Výsledkom] bolo, že sme vyvinuli liek, ktorý mohol spomaliť rast nádoru, ale nemohol zabiť rakovinové bunky na ten, ktorý ich teraz zabíja."
Andrew Thorburn
Vedci dodávajú, že tieto zistenia by mohli poskytnúť základ pre budúce klinické skúšky, ktoré podrobia túto kombinovanú liečbu testu, aby sa potvrdil jej účinok.
