Ako môžeme vyrobiť lepšie lieky na rakovinu? Štúdia vrhá svetlo
Výskum publikovaný v Cell Chemical Biology používa novú metódu na objasnenie toho, ako sa lieky viažu na nový cieľ rakoviny.
Zabíjanie buniek nie je ťažké. Zabíjanie rakovinových buniek pri súčasnom ponechaní zdravých buniek je však iná vec.
Hon na protirakovinové lieky, ktoré špecificky vypínajú enzýmy, ktoré umožňujú prežiť rakovinové bunky, ale nespôsobujú zmätok v zdravých tkanivách, stále pokračuje.
Vedci z Univerzity v Uppsale a Karolínskeho inštitútu v Štokholme vo Švédsku - spolu s kolegami z Oxfordskej univerzity vo Veľkej Británii - to mohli urobiť práve tým, že vyvinuli novú techniku, ktorá ukazuje, ako lieky inhibujú nový cieľ rakoviny dihydroorotát dehydrogenáza ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - povedal odborný asistent na Katedre mikrobiológie, biológie nádorov a buniek na Karolínskom ústave Lekárske správy dnes o výskume tímu.
„Možnosť selektívne zabíjať rakovinové bunky a zároveň ponechať zdravé tkanivo nedotknuté bola nedávno objavená v laboratóriu Sonia Lain [... v] Inštitúte Karolinksa, ktoré identifikovalo inhibítory DHODH na základe objektívneho vyšetrenia [...] zameraného na širokú protirakovinovú aktivitu,“ uviedol.
Štúdium, ktoré lieky účinne vypínajú proteíny viazané na membránu, napríklad DHODH, je však technicky veľmi náročné. Na prekonanie týchto ťažkostí musel tím vyvinúť novú techniku.
Chémia a počítačová simulácia
DHODH je enzým nachádzajúci sa v membránach mitochondrií, bunkových elektrární. Tu sa podieľa na syntéze nových stavebných kameňov pre DNA, genetický kód. Tento proces je nevyhnutný pre bunkové delenie a ukázalo sa, že jeho vypnutie účinne zabíja bunky rakoviny prsníka.
Použitím chemickej techniky nazývanej natívna hmotnostná spektrometria umožnil výskumnému tímu určiť, ktoré molekuly sa viažu na DHODH.
Vedci často testujú nové zlúčeniny liečiv na enzýmoch po ich izolácii z buniek. Bunkové membrány však obsahujú rozmanité spektrum lipidov - alebo tukových molekúl - takže profesor Landreh a jeho kolegovia študovali DHODH v kombinácii s lipidmi z mitochondrií.
Zistenia tímu ukazujú, že potenciálny liek na rakovinu brequinar inhibuje DHODH oveľa silnejšie v prítomnosti lipidov.
"Na naše prekvapenie sme videli, že jeden liek sa zdal lepšie viazať na enzým, keď boli prítomné molekuly podobné lipidom," hovorí profesor Landreh.
Ďalej Erik Marklund, Ph.D. - z katedry chémie na univerzite v Uppsale - a jeho tím pomocou simulácií molekulárnej dynamiky ukázal, ako prebiehajú tieto interakcie medzi DHODH, lipidmi a brequinarom.
Droga napodobňuje prírodný substrát
Koenzým Q10 aktivuje DHODH. Marklundova analýza ukázala, ako sa Q10 viaže na DHODH: lipidy sú potrebné na stabilizáciu interakcie medzi týmito dvoma partnermi.
"Naše simulácie ukazujú, že enzým využíva niekoľko lipidov ako kotvy v membráne." Pri väzbe na tieto lipidy sa malá časť enzýmu skladá do adaptéra, ktorý umožňuje enzýmu zdvihnúť jeho prirodzený substrát z membrány, “vysvetľuje Marklund.
"Zdá sa, že droga, pretože sa viaže na rovnakom mieste, využíva rovnaký mechanizmus," dodáva.
V článku ďalej odporúča, aby sa inhibítory DHODH navrhli tak, aby špecificky využívali túto interakciu medzi enzýmom a lipidmi.
Spoluautor prof. Sir David Lane z Karolinska Institute komentuje dopad výskumu. „Štúdia pomáha vysvetliť, prečo sa niektoré lieky viažu odlišne na izolované proteíny a proteíny, ktoré sú vo vnútri buniek.“
"Štúdiom natívnych štruktúr a mechanizmov pre ciele rakoviny je možné využiť ich najvýraznejšie vlastnosti na návrh nových, selektívnejších terapeutík."
Profesor Sir David Lane
Ako plánuje tím využiť tento objav v boji proti rakovine?
„Skupina sa teraz zameriava na využitie špecifickej schopnosti DHODH viazať sa na membrány, aby mohla lepšie prispôsobiť svoje inhibítory tak, aby umožňovali konkrétnejšiu inhibíciu enzýmu v rakovinových bunkách.“ Povedal Landreh MNT.
