Alzheimerova choroba: Mozgové imunitné bunky môžu ponúknuť nový cieľ liečby
Jedným z charakteristických znakov Alzheimerovej choroby je hromadenie spleti tau proteínu v mozgu. Nová štúdia na myšiach teraz navrhuje, aby typ mozgovej imunitnej bunky nazývaný mikroglia spôsoboval poškodenie tkaniva spojené s hromadením tau.
Skenovanie mozgu ľudí s Alzheimerovou chorobou odhalilo, že poškodenie mozgu, ktoré sprevádza zábudlivosť a zmätok, je viditeľné skoro potom, ako sa spletité vlákna tau spoja do masy.
Nedávna Journal of Experimental Medicine príspevok vysvetľuje, ako sa mikroglie stanú aktívnymi, keď sa začnú vytvárať tau zhluky.
Autori štúdie tiež ukázali, že eliminácia mikroglií výrazne znížila poškodenie súvisiace s tau v mozgu myší geneticky modifikovaných tak, aby sa u nich vyvinuli spletence proteínov.
Navrhujú, aby zistenia poukazovali na nový spôsob oddialenia demencie, ktorú u ľudí spôsobuje poškodenie mozgu spojené s tau.
„Ak by ste mohli nejakým konkrétnym spôsobom zacieliť na mikroglie a zabrániť im v poškodení,“ tvrdí hlavný autor štúdie David M. Holtzman, profesor neurológie na Washingtonskej lekárskej fakulte v St. Louis, MO, „myslím si, že by to byť skutočne dôležitým, strategickým a novým spôsobom vývoja liečby. “
Toxický proteín a deštrukcia mozgového tkaniva
Alzheimerova choroba je stav, ktorý ničí mozgové tkanivo. Aj keď si vedci nie sú istí, ako presne táto bežná forma demencie vzniká, majú v očiach dvoch hlavných podozrivých: tau a beta-amyloidový proteín.
Pitevné dôkazy odhalili, že u väčšiny ľudí sa s vekom vytvárajú plaky beta-amyloidu a spleti tau. Zdá sa však, že u ľudí s Alzheimerovou chorobou je ich oveľa viac. Tieto proteíny majú navyše tendenciu hromadiť sa v predvídateľnom vzorci, ktorý začína v pamäťových oblastiach mozgu a potom sa šíri ďalej.
V zdravom mozgu podporuje tau proteín funkciu neurónov, čo sú nervové bunky, ktoré tvoria komunikačný systém mozgu. Proteín stabilizuje mikrotubuly, čo sú štruktúry, ktoré pomáhajú neurónom transportovať molekuly a živiny.
Tau proteín sa však môže správať aj abnormálne a zhromažďovať sa v toxických zhlukoch, ktoré narúšajú a ničia neuróny.
K tomu nedochádza len pri Alzheimerovej chorobe, ale aj pri iných progresívnych stavoch mozgu, ako je chronická traumatická encefalopatia. Toto je stav, ktorý sa často vyskytuje u boxerov a futbalistov po opakovaných poraneniach hlavy.
Nová štúdia sa týka úlohy mikroglií v procese zhlukovania tau. Mikroglie sú imunitné bunky, ktoré sa nachádzajú v centrálnom nervovom systéme (CNS) a riadia jeho rast, vývoj a funkciu.
Úloha mikroglií s dvoma hranami
V predchádzajúcom výskume už profesor Holtzman a jeho kolegovia odhalili vzťah medzi mikrogliou a tau, ktorý zrejme chránil CNS: Zistili, že imunitné bunky majú schopnosť obmedzovať tvorbu toxických foriem proteínu.
To, čo videli, ich však tiež prinútilo tušiť, že vzťah môže byť dvojitý.
Zdalo sa, že pokusy mikroglií o elimináciu spleti tau v neskorších štádiách ochorenia môžu poškodiť susedné neuróny.
Tím sa preto rozhodol bližšie preskúmať vzťah mikroglia-tau pomocou geneticky zmenených myší, ktoré produkujú ľudský tau, ktorý sa ľahko formuje do zhlukov.
U týchto myší sa zvyčajne vyvinú spleť tau vo veku 6 mesiacov a príznaky poškodenia mozgu sa prejavia okolo 9 mesiacov.
Niektoré z myší niesli aj variant človeka APOE gén, ktorý zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovej choroby človeka na 12-násobok. Tím predtým zistil, že tento variant, tzv APOE4, výrazne zvyšuje toxicitu tau na neurónoch.
Keď myši dosiahli 6 mesiacov, vedci si niektoré z nich zobrali nabok a doplnili im stravu na ďalšie 3 mesiace zlúčeninou, ktorá redukuje mikrogliu v mozgu. Zvyšku dali placebo, aby mohli porovnať účinky.
Prítomnosť mikroglií nevyhnutných pre poškodenie mozgu?
Keď myši dosiahli 9,5 mesiaca, vyšetrovatelia skúmali a porovnávali ich mozgy. Zistili, že prítomnosť mikroglií mala značný vplyv na zmenšenie mozgu.
Myši so spletenými tau a vysokým rizikom APOE4 gén, ktorý nedostával žiadny doplnok zbavujúci mikroglií, vykazoval vážne zmenšenie mozgu.
Tento výsledok naznačil, že pre poškodenie mozgu je potrebné prítomnosť mikroglií.
Naopak, absencia mikroglií v dôsledku užitia doplnku viedla k takmer žiadnemu zmenšeniu mozgu u myší náchylných na spletenie s APOE4 rizikový gén.
Navyše, ich mozog vyzeral zdravo a vykazovali len málo dôkazov o toxickom tau.
Tím tiež zistil, že myši náchylné na zamotanie boli odstránené APOE gén mal malé zmenšenie mozgu a vykazoval niekoľko príznakov toxického tau.
Ukázali to ďalšie experimenty APOE Zdá sa, že spúšťa mikrogliu. Akonáhle sú aktívne týmto spôsobom, mikroglie potom riadia vývoj toxických spleti tau, ktoré ničia mozgové tkanivo, tvrdia vedci.
„Mikroglia riadi neurodegeneráciu“
„Mikroglia riadi neurodegeneráciu,“ hovorí autor prvej štúdie Yang Shi, Ph.D., postdoktorandský výskumník v laboratóriu profesora Holtzmana, „pravdepodobne prostredníctvom zápalu neurónovej smrti.“
"Ale aj keby to tak bolo, ak nemáte mikroglie alebo máte mikroglie, ale nedajú sa aktivovať, škodlivé formy tau nepostupujú do pokročilého štádia a neurologicky sa vám nepoškodia," dodáva.
Tieto výsledky naznačujú, že mikroglie majú kľúčovú úlohu v neurodegenerácii a mohli by byť užitočným cieľom pri liečbe Alzheimerovej choroby a iných neurodegeneratívnych stavov.
Aj keď zlúčenina, ktorú tím použil na zníženie mikroglií v mozgu myší, by nebola vhodná na použitie u ľudí, mohla by slúžiť ako východiskový bod pre vývoj liekov.
Výzvou bude nájsť spôsob, ako sa zamerať na mikroglie v okamihu, keď začnú uprednostňovať skôr choroby ako zdravie.
"Keby sme našli liek, ktorý špecificky deaktivuje mikroglie hneď na začiatku neurodegeneračnej fázy ochorenia, bolo by to u ľudí absolútne hodnotné."
Prof. David M. Holtzman
