Experimentálna droga môže liečiť „nezrušiteľné“ druhy rakoviny
Mnoho druhov rakoviny sa lieči ťažko, pretože zdieľajú chybnú bunkovú signálnu cestu, na ktorú je veľmi ťažké zamerať. Môže byť jedným z nových experimentálnych liekov na hranici ľudských pokusov veľmi potrebný prielom?
Bunková signalizačná dráha sa nazýva RAS / MAPK a ovplyvňuje mnoho bunkových funkcií vrátane rastu, delenia a smrti. Asi polovica všetkých prípadov rakoviny - v rade rôznych tkanív - má chyby v tejto ceste.
Teraz vedci z Kalifornskej univerzity v San Franciscu (UCSF) a spoločnosti Revolution Medicines v Redwood City v Kalifornii identifikovali nový prístup k zameraniu dráhy RAS / MAPK, ktorá sa tiež nazýva cesta MAPK / ERK.
V študijnom príspevku, ktorý je teraz uverejnený v časopise Biológia prírodných buniekpopisujú, ako experimentálny liek účinne „oddelil“ cestu od rastových signálov prichádzajúcich do bunky.
Zlúčenina, ktorú nazývajú RMC-4550, významne spomaľuje progresiu rakoviny v laboratórnych bunkových líniách rakoviny pankreasu, pľúc, kože a hrubého čreva, ako aj v ľudských pľúcnych nádoroch, ktoré sa pestovali na myšiach.
„RAS / MAPK,“ hovorí hlavný autor štúdie Dr. Trever G. Bivona, klinický onkológ s UCSF Health, „je jednou z najdôležitejších signálnych ciest pre rakovinu, ale doteraz väčšina pokusov o vývoj cielených liekov proti tejto ceste skončila v zlyhanie. “
V skutočnosti sa ukázalo, že hľadanie liekov, ktoré sa zameriavajú na túto cestu, je také náročné, že niektorí vedci to prirovnávajú k hľadaniu „Svätého grálu“ liečby rakoviny, poznamenáva.
Rakovina a bunková signalizácia
Rakovina vzniká, keď bunky rastú abnormálne a vytvárajú hmotu známu ako nádor. Nádor môže zostať tam, kde začal - to znamená, že zostať „in situ“ - alebo sa môže stať invazívnym a prerásť do susedných orgánov a tkanív.
Bunky sa tiež môžu odtrhnúť od primárneho nádoru, migrovať krvou a lymfatickými cievami a vytvoriť sekundárne nádory v iných častiach tela. Tento proces sa nazýva metastáza. Bunky metastatických nádorov nesú znaky primárneho nádoru.
Ako nádory rastú, narúšajú zdravé tkanivá a orgány a nakoniec ohrozujú ich schopnosť udržať život.
Zmeny v génoch a faktory, ktoré ovplyvňujú ich správanie, riadia zložitý proces rakoviny. Niektoré zmeny „mapujú na signálne dráhy“, ktoré ovplyvňujú rast, delenie, mobilitu a osud buniek.
RAS / MAPK je taká cesta a začína sa signálom „proti prúdu“, ktorý prichádza z vonkajšej strany bunky. Keď asociovaný proteín alebo receptor bunkového povrchu detekuje signál, spustí vnútorný bunkový proteín nazývaný RAS.
RAS potom aktivuje sériu molekulárnych reakcií, ktoré spúšťajú ďalšie proteíny, vrátane RAF, MEK a MAPK.
Cesta je kaskáda molekulárnych dejov, ktoré riadia niekoľko „downstream“ genetických procesov, ktoré podporujú rast zapínaním a vypínaním génov.
Zatiaľ čo sa to deje, ďalšia skupina proteínov nazývaná tumor supresory drží cestu pod kontrolou, aby sa rast nedostal spod kontroly. NF1 je taký proteín.
Zameranie dráhy RAS / MAPK
Rakoviny zahŕňajúce dráhu RAS / MAPK vznikajú, keď varianty v jednom alebo viacerých zúčastnených proteínoch destabilizujú kaskádu molekulárnych dejov a spôsobujú, že bunky vyrastajú mimo kontroly.
Autori poznamenávajú, že tieto varianty alebo „onkogénne zmeny“ spôsobujú rast širokého spektra druhov rakoviny.
Pri vývoji liekov, ktoré sa zameriavajú na špecifické defekty samotnej dráhy RAS / MAPK alebo na jej následné výsledky, nebol zaznamenaný veľký úspech.
Medzi niektoré dôvody patrí skutočnosť, že na poruchy je ťažké zamerať liečbu, a že rakovina sa rýchlo stáva rezistentnou voči účinným liekom a čoskoro si nájde alternatívnu cestu.
Po istý čas sa predpokladalo, že defekty RAS / MAPK so sklonom k rakovine sa týkajú jedného alebo viacerých proteínov podporujúcich príliš vysoký rast.
Dr. Bivona však vysvetľuje, že vedci nedávno zistili, že príčinou môže byť to, že vďaka mutáciám náchylným na rakovinu sú niektoré proteíny v kaskáde nadmerne citlivé na rastové signály. Prirovnáva to k „zvýšeniu hlasitosti“ na celej ceste.
Spolu s kolegami sa preto pýtali, či by blokovanie cesty pri jej zdroji mohlo byť lepšou stratégiou na zastavenie rastu rakoviny. To ich štúdia v podstate dokázala.
Zacielenie na SHP2 cestu „odpojí“
V spolupráci s Revolution Medicines - ktorí čiastočne financovali štúdiu a vyvinuli experimentálny liek - tím UCSF ukázal, že môžu zastaviť rast niekoľkých druhov rakoviny zameraním na enzým nazývaný SHP2.
SHP2 je „molekula lešenia“, ktorá hrá kľúčovú úlohu na začiatku dráhy RAS / MAK. Umožňuje receptorovému proteínu spustiť RAS.
Blokovanie SHP2 účinne odpojí cestu od externých rastových signálov.
Vedci testovali účinok RMC-4550 na desiatky rakovinových bunkových línií pomocou rôznych mutovaných proteínov, ktoré sú považované za citlivé na vonkajšie rastové signály. Patria sem mutácie BRAF triedy 3, určité mutácie KRAS a mutácie, ktoré vyčerpávajú nádorový supresor NF1.
Zistili, že bunky rakoviny pľúc, hrubého čreva, pankreasu a melanómu, ktoré nesú tieto mutácie, reagovali na túto zlúčeninu. Spomalil rast rakoviny v týchto bunkách a v niektorých prípadoch dokonca bunky zabil.
Liek zastavil alebo zmenšil nádory u myší
Nakoniec testovali experimentálne liečivo na ľudských nádoroch rakoviny pľúc, ktoré rástli na myšiach. Použili päť rôznych myších modelov nemalobunkových karcinómov pľúc.
Každá z rakovín pľúc mala jednu z mutácií, ktoré tím identifikoval v predchádzajúcich pokusoch s bunkovou líniou.
Výsledky ukázali, že zlúčenina buď zastavila rast nádoru alebo spôsobila zmenšenie nádorov, pričom u zvierat došlo k „minimálnym vedľajším účinkom“.
Neskôr v tomto roku existujú plány na uskutočnenie pokusov na ľuďoch s cieľom otestovať účinnosť a bezpečnosť inhibítora SHP2 s názvom RMC-4630.
"Teraz si prvýkrát myslíme, že máme všeobecnú stratégiu, ktorá by mohla pracovať proti podmnožine rakovín vyvolaných RAS / MAPK."
Dr. Trever G. Bivona
