Črevné mikróby môžu podnietiť imunitný systém k útoku na rakovinu
Celosvetová štúdia identifikovala črevné baktérie, ktoré môžu zvýšiť schopnosť imunitného systému bojovať proti nádorom. Zistenie by malo pomôcť zlepšiť a prispôsobiť imunoterapiu rakoviny.
Imunoterapia je všeobecný pojem pre liečbu, ktorá zvyšuje vlastnú schopnosť tela zvládať choroby.
Jedna takáto liečba používa lieky nazývané inhibítory imunitného kontrolného bodu.
Blokujú proteíny, ktoré produkujú rakovinové bunky a ktoré ich chránia pred napadnutím imunitnými bunkami.
Nie všetky prípady rakoviny však reagujú na liečbu inhibítormi imunitného kontrolného bodu a lieky môžu tiež spôsobovať závažné vedľajšie účinky.
Nové Komunikácia o prírode Štúdia odhaľuje informácie, ktoré by mali pomôcť zistiť, pre ktoré osoby bude liečba inhibítormi imunitného kontrolného bodu najpravdepodobnejšia.
Informácie sa týkajú molekulárnych mechanizmov, prostredníctvom ktorých črevné baktérie interagujú s imunitným systémom, aby ovplyvnili jeho schopnosť bojovať proti rakovine.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute v La Jolla v Kalifornii viedol veľký medzinárodný tím, ktorý pracoval na štúdii, ktorá zahŕňala aj spoluprácu s tromi nemocnicami.
Črevné baktérie, imunitný systém a melanóm
Thomas Gajewski je profesor imunoterapie rakoviny na Chicagskej univerzite v IL a nebol zapojený do vyšetrovania. Opisuje to ako „dôležitý krok“ k rozšíreniu „počtu ľudí, ktorí majú prospech z imunoterapie“.
Vyšetrovatelia identifikovali 11 kmeňov črevných baktérií, ktorých interakcia s imunitným systémom pomohla spomaliť rast nádorov melanómu u myší.
Okrem toho zdôraznili signálnu cestu nazvanú rozvinutá proteínová odpoveď (UPR) ako hlavné spojenie medzi črevnými baktériami a protinádorovou schopnosťou imunitného systému.
UPR je bunkový proces, ktorý pomáha udržiavať populácie bielkovín stabilné a zdravé tým, že vylučuje tie, ktoré bunkový stres spôsobil nesprávnym zložením.
Vyšetrovatelia zistili, že aktivita UPR bola nižšia u ľudí s melanómom, ktorých rakovina reaguje na inhibítory imunitného kontrolného bodu.
Navrhujú, aby sa tým zvýraznila aktivita UPR ako potenciálny marker pre výber ľudí s melanómom, u ktorých je pravdepodobnejšie, že budú mať prospech z liečby imunitným kontrolným bodom.
„Tieto výsledky,“ hovorí hlavný autor štúdie Ze'ev Ronai, profesor zo Sanfordu Burnham Prebys, „[...] identifikujú súbor bakteriálnych kmeňov, ktoré by mohli zapnúť protinádorovú imunitu, a biomarkery, ktoré by sa mohli použiť na stratifikáciu ľudí s melanómom na liečbu s vybranými inhibítormi kontrolných bodov. “
Je potrebné zlepšiť liečbu inhibítormi kontrolných bodov
Aj keď je melanóm oveľa zriedkavejší ako väčšina druhov rakoviny kože, je najpravdepodobnejšie, že napadne blízke tkanivo a rozšíri sa na ďalšie miesta v tele. Jeho tendencia k šíreniu robí z melanómu vážnu a potenciálne život ohrozujúcu rakovinu.
Podľa Americkej rakovinovej spoločnosti (ACS) je melanóm zodpovedný za približne 1 percento všetkých druhov rakoviny kože, ale predstavuje najviac úmrtí na rakovinu kože v Spojených štátoch.
Odhad ACS, že v priebehu roku 2019 asi 96 480 ľudí zistí, že má melanóm, a 7 230 ľudí zomrie na rakovinu kože v USA
Liečba inhibítormi imunitného kontrolného bodu mala dramatický vplyv na zvýšenie miery prežitia u ľudí s melanómom, ale rakovina má stále vysoké riziko úmrtia, aj keď sa rozšíri.
Aj keď lekári kombinujú liečbu imunitným kontrolným bodom s inými spôsobmi liečby, fungujú asi len v polovici všetkých prípadov. Ľudia s citlivou rakovinou tiež môžu stále mať autoimunitné reakcie, obmedzené trvanie odpovede a dokonca rezistenciu na liečbu.
Nedávna štúdia prispieva k množiacim sa dôkazom, že črevné mikróby môžu ovplyvňovať účinnosť imunoterapie. Minulý výskum napríklad ukázal, že niektoré kmene črevných baktérií môžu zvýšiť účinnosť liečby, zatiaľ čo niektoré antibiotiká a probiotiká ju môžu znížiť.
Užitočný model myši
Profesor Ronai a jeho kolegovia na svoje skúmanie použili myši, ktorým chýba prstový proteín RING 5 (RNF5), ktorý pomáha bunkám odstraňovať nesprávne zložené proteíny.
Zistili, že tieto myši mohli zastaviť rast nádoru melanómu, pokiaľ bol ich imunitný systém a populácia črevných mikróbov zdravá a neporušená.
Ak však ustajnili myši, ktoré neobsahovali RNF5, s myšami, ktorým nechýbal proteín, alebo ak ich liečili antibiotikami, zvieratá stratili schopnosť bojovať proti nádorom melanómu. To preukázalo, že črevné mikróby hrali kľúčovú úlohu v protinádorovej imunitnej obrane.
Ďalšie vyšetrovanie odhalilo účasť niekoľkých zložiek imunitného systému v čreve a na aktiváciu imunitných buniek stačilo zníženie UPR v imunitných a črevných bunkách.
Tím pomocou pokročilých techník zistil, že myši, ktoré boli umlčané RNF5, mali väčšiu populáciu 11 kmeňov baktérií. Keď transplantovali tieto kmene myšiam bez zárodkov, ktoré nemali žiadne črevné baktérie, vyvolali protinádorovú odpoveď a znížili rast nádoru melanómu.
V záverečnej sade testov tím potvrdil výsledky vo vzorkách tkaniva od troch samostatných skupín ľudí s melanómom, ktorí boli následne liečení inhibítormi kontrolných bodov.
Tieto testy odhalili, že odpoveď na liečbu korelovala s hladinami zložiek UPR, čo naznačuje, že tieto by mohli slúžiť ako potenciálne biomarkery na predpovedanie toho, pre koho bude mať imunoterapia najväčší úžitok.
Vedci teraz plánujú identifikovať protinádorové molekuly, ktoré produkujú črevné baktérie.Potom majú v úmysle otestovať protinádorové schopnosti molekúl a zistiť, ktoré probiotiká by mohli zvýšiť ich účinnosť u ľudí s melanómom.
Profesor Ronai hovorí, že je tu ešte jeden uhol, ktorý chcú preskúmať. Počas štúdie si všimli, ako myši s nedostatkom RNF5 boli náchylnejšie na zápal čriev. Toto je tiež vedľajší účinok pri niektorých terapiách kontrolných bodov.
Možno by tím mohol použiť „tento silný model“, dodáva, na zistenie toho, ako napraviť „rovnováhu medzi autoimunitou a protinádorovou imunitou“, aby pomohlo ďalším ľuďom profitovať z imunoterapie.
„Naša štúdia ustanovuje formálne spojenie medzi mikrobiómom a protinádorovou imunitou a poukazuje na úlohu UPR v tomto procese, čo predstavuje odpoveď na dlho hľadanú otázku v tejto oblasti.“
Prof. Ze’ev Ronai
