Novo vytvorená zlúčenina zvyšuje protirakovinovú imunitu
Vedci možno našli spôsob, ako aktivovať „prirodzené zabíjačské T bunky“ tela v boji proti rakovine. Zistenia môžu viesť k efektívnejšej liečbe, ktorá zabráni šíreniu rakoviny.
Nová štúdia - teraz publikovaná v časopise Bunková chemická biológia - viedla profesorka chémie Amy Howell z University of Connecticut v Mansfielde.
Howell a jej tím roky hľadali zlúčeninu, ktorá by aktivovala ľudské imunitné bunky, nazývanú bunky Invariant natural killer T (iNKT).
Bunky iNKT dodávajú nášmu imunitnému systému rozhodujúcu muníciu v boji proti infekciám, ale aj proti chorobám, ako je rakovina, lupus a roztrúsená skleróza.
Staršie štúdie preukázali, že určité zlúčeniny môžu aktivovať iNKT bunky u myší stimuláciou odpovede iného typu imunitných buniek nazývaných cytokíny.
Doposiaľ sa však dosiahnutiu podobného úspechu v ľudských bunkách vedci vyhýbali - čiastočne preto, že aktivácia buniek iNKT uvoľňovala rôzne typy cytokínov: niektoré stimulovali imunitnú odpoveď, iné ju inhibovali.
Teraz však vedci našli cestu okolo tohto rébusu, keď navrhli zlúčeninu špeciálne tak, aby nespúšťala konfliktnú imunitnú reakciu.
Táto zlúčenina sa nazýva AH10-7. Howell o tom hovorí: „Jedným z cieľov v tejto oblasti bola identifikácia zlúčenín, ktoré vyvolávajú skreslenejšiu alebo selektívnejšiu odpoveď z iNKT buniek, a boli sme schopní začleniť do AH10-7 také vlastnosti, ktoré to umožnili.“
AH10-7 uspeje tam, kde iní zlyhali
Nová zlúčenina bola navrhnutá tak, aby sa selektívne zameriavala iba na určitý typ cytokínov bojujúcich s nádormi: cytokíny Th1.
Vedci sa to snažia dosiahnuť už celé desaťročia, pričom predchádzajúce štúdie preukázali, že syntetická verzia takzvaných α-GalCer ligandov - teda ligandov, ktoré regulujú autoimunitné reakcie a to, ako náš imunitný systém reaguje na nádory - dokáže bojovať proti nádorom u myší.
Na výrobu účinnej syntetickej verzie zlúčeniny pre človeka profesorka Howell a jej tím v nej vykonali dve hlavné zmeny.
Najskôr do cukru v ligande pridali hydrocinnamoylester, ktorý ho stabilizoval a zvýšil jeho schopnosť aktivovať bunky iNKT tak, že ho držal blízko povrchu molekúl antigénu.
Po druhé, zmenili bázu molekuly, vďaka ktorej bola zlúčenina výhradne zameraná na Th1 cytokíny.
Obe tieto zmeny synergicky pôsobili na zvýšenie účinnosti zlúčeniny pri aktivácii ľudských iNKT buniek, vysvetľuje profesor Howell.
AH10-7 účinkuje u myší s bunkami podobnými človeku
Zodpovedajúci autor štúdie Jérôme Le Nours, štrukturálny biológ na Monash University v Melbourne v Austrálii, vysvetľuje technológiu, pomocou ktorej túto zlúčeninu videli pri práci.
„Expozíciou vykryštalizovanej formy molekulárneho komplexu vysoko intenzívnemu röntgenovému lúču v austrálskom synchrotróne,“ hovorí Le Nours, „sa nám podarilo získať podrobný trojrozmerný obraz molekulárnej súhry medzi invariantným prírodným zabijakom Receptor T buniek a AH10-7. “
„To nám umožnilo identifikovať štrukturálne faktory zodpovedné za účinnosť AH10-7 pri aktivácii iNKT buniek. Tento cenný pohľad by mohol viesť k vývoju ešte účinnejších anti-metastatických ligandov, “dodáva.
Nakoniec vedci tiež testovali zlúčeninu na myšiach, ktoré boli geneticky modifikované tak, aby replikovali odpoveď ľudských iNKT buniek. AH10-7 úspešne zastavil rast a šírenie buniek melanómu.
Spoluautor štúdie José Gascón, docent chémie na univerzite v Connecticute, sumarizuje zistenia.
"Syntetizovali sme novú zlúčeninu, demonštrovali sme jej účinnosť pomocou biologických údajov a dozvedeli sme sa viac o jej interakciách s proteínmi pomocou röntgenovej kryštalografie a výpočtovej analýzy."
"Poskytujeme protokoly, aby ďalší vedci mohli racionálne navrhnúť príbuzné molekuly, ktoré vyvolávajú požadované reakcie z iNKT buniek," dodáva.
