Ako zničenie promótora nádoru by mohlo viesť k novej liečbe rakoviny
Vedci prelomili bunkový mechanizmus, ktorý riadi tvorbu nádorov pri väčšine typov rakoviny. Toto zistenie by mohlo viesť k veľmi potrebným novým terapiám na rakovinu, vrátane ťažko liečiteľného trojitého negatívneho karcinómu prsníka.
Objav sa týka molekulárnej aktivity tumor-supresorového proteínu p53. Tento proteín leží vo vnútri jadra bunky a chráni DNA bunky pred stresom. Z tohto dôvodu si získalo prezývku „strážca genómu“.
Mutované formy p53, ktoré sú bežné pri rakovine, sa však správajú inak ako bežné p53. Namiesto ochrany bunky môžu prevziať onkogénne vlastnosti podporujúce nádor a stať sa aktívnymi pôvodcami rakoviny.
Predchádzajúce štúdie už preukázali, že mutácie p53 sú stabilnejšie ako ich nemutné náprotivky a môžu sa hromadiť, kým ich nezatmenia v jadre. Mechanizmus stability mutácií p53 však zostal nejasný.
Vedci z lekárskej fakulty a odboru verejného zdravia na univerzite vo Wisconsine-Madison teraz zrušili výber stabilizačného mechanizmu a naznačujú, že ponúka sľubný cieľ pre novú liečbu rakoviny. Ich objavy sa objavujú v časopise Biológia prírodných buniek.
Stabilizačný proces zahŕňa dve molekuly: enzým PIPK1-alfa a jeho „lipidový posol“ PIP2. Zdá sa, že medzi nimi regulujú funkciu p53.
„Aj keď je p53 jedným z najbežnejšie mutovaných génov pri rakovine,“ hovorí spoluautor výskumu a autor štúdie Vincent L. Cryns, profesor medicíny, „stále nemáme žiadne lieky, ktoré by sa konkrétne zameriavali na p53.“
„Strážca genómu“
Proteín p53 chráni genóm niekoľkými spôsobmi. Vo vnútri jadra sa viaže na DNA. Keď ultrafialové svetlo, žiarenie, chemikálie alebo iné látky spôsobia poškodenie DNA, p53 rozhodne, či poškodenie opraví, alebo dá bunke pokyn na sebadeštrukciu.
Ak sa rozhodne o oprave DNA, p53 spustí ďalšie gény, aby zahájili tento proces. Ak je DNA neopraviteľná, p53 zastaví bunku v delení a vyšle signál na začatie apoptózy, čo je typ programovanej bunkovej smrti.
Týmto spôsobom nemutantný p53 zabraňuje bunkám s poškodenou DNA v delení a potenciálnom raste v rakovinové nádory.
Avšak veľa mutantných foriem p53 zahŕňa zmenu na jeden stavebný blok alebo aminokyselinu v molekule proteínu, čo jej bráni zastaviť replikáciu buniek s poškodenou DNA.
Tím, ktorý stojí za novou štúdiou, pomocou radu bunkových kultúr zistil, že enzým PIPK1-alfa sa spája s p53, aby vytvoril PIP2, keď sú bunky stresované v dôsledku poškodenia DNA alebo inej príčiny.
PIP2 sa tiež silno viaže na p53 a spôsobuje asociáciu proteínu s „malými proteínmi tepelného šoku“. Je to táto asociácia s proteínmi tepelného šoku, ktorá stabilizuje mutantný p53 a umožňuje mu podporovať rakovinu.
„Malé proteíny tepelného šoku sú skutočne dobré pri stabilizácii proteínov,“ vysvetľuje profesor Cryns.
"V našom prípade ich väzba na mutantný p53 pravdepodobne uľahčuje jeho aktivity podporujúce rakovinu, čo aktívne skúmame," dodáva.
Zacielenie na p53 v boji proti rakovine
Vedcov prekvapilo, že v jadre buniek našli PIPK1-alfa a PIP2, pretože tieto dve molekuly sa zvyčajne vyskytujú iba v bunkových stenách.
Tiež zistili, že narušenie dráhy PIP2 zabránilo akumulácii mutantného p53, čo mu účinne zabránilo v podpore vývoja nádoru.
Tím naznačuje, že zbavenie sa mutantu p53 by mohlo byť účinným spôsobom v boji proti rakovine, pri ktorej je hlavným motorom.
To by mohla byť sľubná cesta k objaveniu liekov na liečbu trojitého negatívneho karcinómu prsníka, agresívneho typu, ktorý má zo svojej podstaty niekoľko ďalších faktorov, na ktoré sú lieky zamerané.
Vedci už skúmajú zlúčeniny, ktoré blokujú PIPK1-alfa a mohli by sa stať kandidátnymi liekmi na liečbu nádorov pomocou mutantného p53.
"Náš objav tohto nového molekulárneho komplexu poukazuje na niekoľko rôznych spôsobov zamerania p53 na deštrukciu, vrátane blokovania [PIPK1-alfa] alebo iných molekúl, ktoré sa viažu na p53."
Vincent L. Cryns
