Leukémia: Ovplyvňujú gény to, ako ľudia reagujú na terapiu?
Akútna myeloidná leukémia alebo rakovina, ktorá postihuje kostnú dreň, postupuje rýchlym tempom. Jeho príčiny ešte nie sú dobre pochopené. Bežnou liečbou tohto typu leukémie je chemoterapia, ale niektorí ľudia na ňu reagujú lepšie ako iní. Nová štúdia vysvetľuje, prečo to tak je.
Podľa nedávnej štúdie - ktorej zistenia sa teraz objavujú v časopise JCI Insight - chemoterapeutický prístup k akútnej myeloidnej leukémii (AML) má mieru odpovede 40 - 70 percent.
„Viac ako polovica pacientov však relapsuje do 3 rokov.“
Čo vedie k tomu, že niektorí jedinci lepšie reagujú na liečbu a u koho je menšia pravdepodobnosť relapsu po liečbe?
Prvý autor štúdie Dr. Irum Khan a jeho kolegovia z University of Illinois v Chicagu (UIC) uvádzajú, že asi tretina ľudí s diagnostikovanou AML má špecifický variant génu nazývaného NPM1, a práve títo ľudia majú lepšiu odpoveď na liečbu.
Vo svojej štúdii vedci ukazujú, ako mutácia NPM1 prospieva ľuďom s AML, a diskutujú o tom, ako môžu ich zistenia viesť k lepšej a efektívnejšej liečbe tohto stavu.
Kľúčová genetická mutácia
Ako vysvetľujú vedci, asociáciu medzi mutáciou génu NPM1 a zlepšenou mierou odozvy prvýkrát spozoroval výskumník UIC Andrei Gartel a kolegovia v predchádzajúcich štúdiách.
NPM1 kóduje proteín s rovnakým názvom, ktorý naopak reguluje aktivitu a ovplyvňuje polohu iného proteínu známeho ako FOXM1. Spravidla proteín NPM1 udržuje FOXM1 v jadrách buniek.
V rakovinových bunkách to umožňuje FOXM1 aktivovať určité onkogény alebo gény, ktoré sú aktívne pri raste rakoviny. Ľudia s vysoko zvýšenými hladinami FOXM1 často vidia po liečbe horšie výsledky.
Avšak u jedincov so špecifickou mutáciou v géne NPM1 je FOXM1 „vytlačený“ z bunkového jadra - tam, kde môže ovplyvňovať aktivitu génu - a do citoplazmy, čím zaisťuje, že tento proteín je „izolovaný“ a nie je schopný interagovať s onkogény.
To znamená, že ľudia s mutáciou génu NPM1 lepšie reagujú na chemoterapiu a zároveň majú lepšie dlhodobé výsledky.
Na základe týchto výsledkov vedci z UIC vyslovili hypotézu, že ak by mohli zacieliť a blokovať FOXM1 u ľudí s AML, ktorí nemajú prospešný variant génu NPM1, mohli by zlepšiť reakcie týchto jedincov na chemoterapiu.
Aký vplyv má jeden proteín na prognózu
V novej štúdii sa Khan, Gartel a kolegovia rozhodli podrobnejšie preskúmať mechanizmy proteínu NPM1 a FOXM1 v prípade AML. Najskôr zhromaždili a analyzovali vzorky buniek kostnej drene od 77 ľudí s diagnostikovaným týmto ochorením.
Analýza vedcov potvrdila, že prítomnosť FOXM1 v bunkových jadrách bola spojená so horšou odpoveďou na chemoterapiu.
„Keď sme sa potom pozreli do lekárskych záznamov pacientov, zistili sme, že pacienti s FOXM1 prítomným v jadre ich rakovinových buniek mali horšie výsledky liečby, vyššiu mieru rezistencie na chemoterapiu a nižšiu mieru prežitia v porovnaní s pacientmi bez FOXM1 prítomnými v jadre. . “
Dr. Irum Khan
Tieto výsledky tiež testovali na myšom modeli leukémie s hlodavcami skonštruovanými tak, aby produkovali viac FOXM1, čo by stimulovalo rozvoj tohto ochorenia.
Keď boli tieto myši liečené cytarabínom, chemoterapeutickým liekom, ktorý sa často používa pri liečbe AML, vedci si všimli, že tieto zvieratá reagovali na liečbu menej dobre v porovnaní s kontrolnou skupinou hlodavcov s leukémiou, ale s normálnymi hladinami FOXM1.
„Naše zistenie naznačuje, že nadmerná expresia FOXM1 priamo indukuje chemorezistenciu [rezistenciu na chemoterapiu], ktorá zodpovedá tomu, čo sme videli v našej analýze hladín FOXM1 u pacientov a ich výsledkov liečby,“ hovorí Khan.
Hľadanie lepšej terapie
Nakoniec výskumný tím použil in vitro experimenty na AML bunkách na testovanie účinnosti nového lieku - ixazomibu, ktorý sa v súčasnosti používa na liečbu mnohopočetného myelómu, ktorý je typom rakoviny krvi, pri liečbe myeloidnej leukémie.
Vedci videli, že ixazomib ukázal sľub, najmä preto, že blokoval aktivitu FOXM1 v bunkách.
Keď tiež Khan a jeho kolegovia liečili bunky AML tak ixazomibom, ako aj chemoterapeutickými liekmi, ktoré sa zvyčajne používajú na liečbu myeloidnej leukémie - ako sú cytarabín a antracyklíny - rakovinové bunky zomreli oveľa vyššou rýchlosťou v porovnaní s liečbou iba štandardnou chemoterapiou.
„Ixazomib,“ vysvetľuje Gartel, „vyvolal synergickú chemoterapeutickú odpoveď, keď sa pridal k štandardnej chemoterapii,“ dodáva. „Veríme, že je to spôsobené tým, že ixazomib inhibuje aktivitu FOXM1.“
Khan zase zdôrazňuje, že „[tu] je skutočne nenaplnená potreba nových spôsobov, ako obísť odolnosť voči chemoterapii, s ktorou sa často stretávajú pacienti, ktorí túto prospešnú mutáciu nemajú.“ “
Preto sa vedci zameriavajú na ďalšie testovanie svojej novej stratégie kombinovaných liekov v nádeji, že ju v budúcnosti budú môcť aplikovať na jednotlivcov s AML a slabou odpoveďou na pravidelnú liečbu.
"Lieky, ktoré potláčajú FOXM1 v kombinácii so štandardnou liečbou, ako je ixazomib, by mali viesť k lepším výsledkom," hovorí Khan, "ale na dokázanie tejto teórie budú nakoniec potrebné klinické skúšky."
