Vedci našli nové kombinácie liekov na boj proti rakovine
Vedci zistili, že konkrétna kombinácia liekov môže mať na melanóm, typ rakoviny, ktorá sa zvyčajne vyskytuje v koži, významnejší účinok ako iné lieky.
Podľa posledných štúdií je jedným z najlepších spôsobov blokovania melanómu podávanie inhibítorov proteínkinázy, ktoré zabraňujú účinku určitých špecializovaných enzýmov.
Hlavnou nevýhodou liečby ľudí s týmto typom rakoviny inhibítormi proteínkináz je, že často získavajú rezistenciu na tieto lieky, čo ich robí neúčinnými.
Vedci z Massachusetts Institute of Technology v Cambridge sa však domnievajú, že mohli nájsť spôsob, ako zvýšiť účinok inhibítorov proteínkinázy a zabrániť rezistencii na ne.
Špecialisti naznačujú, že kombinácia inhibítorov proteínkinázy s ribonukleázovými liečivami by mohla zlepšiť liečbu melanómu.
Ribonukleázy môžu „rozmotať“ RNA, molekulu, ktorá pomáha kódovať a dekódovať gény a tiež regulovať génovú expresiu. Tiež vytvárajú ochranný štít proti vírusovej RNA, ktorá je genetickým materiálom určitých agresívnych vírusov.
"Zistili sme, že tento ribonukleázový liek je možné spárovať priaznivo s inými chemoterapeutickými látkami proti rakovine, a nielen to, párovanie malo logický zmysel z hľadiska základnej biochémie," vysvetľuje profesor Ronald Raines, hlavný autor novej štúdie.
Vedci informujú o svojich zisteniach v aktuálnom vydaní Molecular Cancer Therapeutics denník.
Príchod s novým liekom
Profesor Raines a vedci pracujúci v jeho laboratóriu študujú ribonukleázy asi 20 rokov s cieľom vyrobiť nový liek na rakovinu.
Zároveň výskumný tím skúmal aj „inhibítor ribonukleázy“, čo je proteín, ktorý blokuje ribonukleázy. Tieto proteíny negatívne ovplyvňujú bunky, pokiaľ nie je obmedzená ich aktivita.
Inhibítor ribonukleázy viazaný na ribonukleázu mal polčas (meranie toho, ako dlho si môže látka udržať svoju aktivitu) najmenej 3 mesiace, vysvetľuje profesor Raines.
"To znamená, že ak by ribonukleáza napadla bunky, existuje neuveriteľný obranný systém," dodáva.
Na vytvorenie protirakovinového lieku s ribonukleázou, ktorý mohli testovať v pokusoch, vedci upravili ribonukleázu tak, aby sa na ňu jej inhibítory viazali menej pevne, čím sa viazaným molekulám podarilo dosiahnuť polčas rozpadu iba niekoľkých sekúnd.
Tím vysvetľuje, že vo fáze I klinického skúšania liek s ribonukleázou úspešne stabilizoval rakovinu u približne 20 percent účastníkov.
„Náhodný prienik dvoch stratégií“
V súčasnej štúdii sa vedci rozhodli vyvinúť inhibítor ribonukleázy skôr v ľudských bunkách ako v Escherichia coli (E. coli), ktoré boli ich prístupom až do tohto bodu.
Vedci zistili, že táto verzia dokáže vytvoriť väzby, ktoré sú stokrát silnejšie ako inhibítory produkované v E. colii keď proteíny boli štruktúrne identické.
Keď sa pozreli na to, prečo inhibítory ribonukleázy produkované v ľudských bunkách vytvorili také pevné väzby, výskumníci zistili, že majú ďalšie fosfátové skupiny, ktoré sa pripájajú procesom známym ako „fosforylácia“ a zdá sa, že im dodávajú extra silu.
Fosforylácia navyše nastala vďaka pôsobeniu proteínkináz, ktoré tvoria súčasť signálnej dráhy nazývanej „ERK“, ktorá je tiež nadmerne aktívna v mnohých rakovinových bunkách.
Túto cestu môžu blokovať dva inhibítory proteínkinázy používané pri liečbe melanómu - trametinib a dabrafenib. Tieto pozorovania umožnili vedcom nájsť súvislosť medzi ribonukleázami a proteínkinázami, čo naznačuje novú, dvojitú líniu útoku proti rakovine.
"Išlo o náhodný prienik dvoch rôznych stratégií, pretože sme si mysleli, že ak by sme tieto lieky mohli použiť na zabránenie fosforylácie inhibítora ribonukleázy, mohli by sme zvýšiť účinnosť ribonukleáz pri zabíjaní rakovinových buniek."
Profesor Ronald Raines
Sľubný nový prístup
Pri testovaní tejto hypotézy v bunkách ľudského melanómu vedci zistili, že sú na správnej ceste. Kombinácia inhibítorov kináz a ribonukleázy bola účinnejšia proti rakovinovým bunkám a vedci ich podávali v nižších koncentráciách.
Inhibítor kinázy zastavil fosforyláciu ribonukleázy, čo uľahčilo jeho aktivitu proti RNA a znížilo jeho potenciálnu škodlivosť pre zdravie buniek.
Vyšetrovatelia sa nakoniec pokúsia otestovať tento prístup u ľudí s rakovinou v nádeji, že nová kombinácia liekov zabráni tomu, aby sa rakovinové nádory stali rezistentnými na liečbu. Prvým krokom však bude otestovanie kombinácie na modeli myši.
Tím tiež geneticky vytvoril skupinu myší, ktoré neprodukujú ribonukleázy. Ich cieľom je pomocou myší získať lepšie pochopenie toho, ako ribonukleázy prirodzene fungujú.
„Dúfame, že dokážeme preskúmať vzťahy s niektorými z mnohých farmaceutických spoločností, ktoré vyvíjajú inhibítory dráhy ERK, aby sme sa spojili a použili náš ribonukleázový liek spolu s inhibítormi kinázy,“ hovorí profesor Raines.
