„Spontánna chémia“ môže viesť k Alzheimerovej chorobe
Napriek desaťročiam výskumu Alzheimerova choroba stále skrýva mnoho záhad. Nedávna štúdia sa pýta, či by spontánne zmeny v chémii bielkovín mohli pomôcť vysvetliť neurologické znaky Alzheimerovej choroby.
Alzheimerova choroba je najbežnejšou formou demencie; v súčasnosti postihuje odhadom 5,5 milióna ľudí v Spojených štátoch.
V súčasnej dobe neexistuje žiadny liek a vedci sa stále snažia vyrovnať s tým, čo spôsobuje Alzheimerovu chorobu.
Hlavným zameraním lekárskeho výskumu boli plaky a zamotania, markery Alzheimerovej choroby na báze bielkovín.
Nedávny príspevok publikovaný v Centrálna veda ACS, sa pýta, či sa tieto vlastnosti môžu vyskytnúť v dôsledku toho, čo označujú ako „spontánna chémia“.
Plakety a motanice
Plaky pozostávajú z proteínu nazývaného beta-amyloid. Tento proteín sa zvyčajne vylučuje bunkami, ale v Alzheimerovej chorobe sa zlepuje do zhlukov medzi nervovými bunkami.
Proteín nazývaný tau vytvára neurofibrilárne spleti, ktoré sa vyvíjajú vo vnútri mozgových buniek. Tau je spájaný s mikrotubulmi, ktoré sú dlhými, tenkými trubicovitými štruktúrami, ktoré poskytujú bunke oporu.
U Alzheimerovej choroby je tau zmenený a mikrotubuly sa nemôžu tvoriť správne; namiesto toho vytvárajú skrútené vlákna.
Napriek relatívne dobrému pochopeniu proteínových markerov Alzheimerovej choroby stále nie je jasné, prečo sa vyvíjajú.
Ako vysvetľuje profesor Ryan R. Julian, vedúci výskumník súčasnej štúdie, „Dominantná teória založená na hromadení beta-amyloidu existuje už celé desaťročia a boli uskutočnené pokusy o niekoľko klinických pokusov založených na tejto teórii, ale všetci zlyhali. “
Skladovanie lyzozómov
Aj keď sú plaky a spletence takmer domácimi názvami, ďalší aspekt Alzheimerovej choroby je menej známy: skladovanie lyzozómov.
Lyzozómy nachádzajúce sa v bunkách sú v podstate vrecká s enzýmami. Fungujú ako systém na likvidáciu bunkového odpadu rozsekaním starých alebo rozbitých bielkovín a odoslaním komponentov späť na recykláciu.
Niekedy lyzozómy zlyhajú - ak genetické mutácie interferujú s konštrukciou niektorého z ich enzýmov, produkuje lyzozomálne choroby.
Za týchto zriedkavých podmienok sa proteíny dostávajú do lyzozómov, ktoré sa majú štiepiť, ale pretože príslušný enzým je chybný alebo neexistuje, proteíny jednoducho zostávajú vložené do lyzozómu, čo mu bráni vo fungovaní. Bunka zaznamená túto chybu a vytvorí nový lyzozóm. Ak zlyhá aj tento, postup sa opakuje.
Bunka sa časom naplní chybnými lyzozómami a zomrie. Ak k tomu dôjde pri smrti neurónov - ktoré sa nedelia - nie sú nahradené.
„Mozog ľudí s poruchou lysozomálneho ukladania [...] a mozog ľudí s Alzheimerovou chorobou sú si podobné z hľadiska ukladania lyzozómov.“
Ryan R. Julian
Podľa autorov štúdie medzi tieto podobnosti patrí „plodné ukladanie zlyhaných lyzozomálnych teliesok, hromadenie senilných plátov a tvorba neurofibrilárnych spleti.“
Ďalej pokračujú: „V skutočnosti sú snímky skenovacej elektrónovej mikroskopie skladovania lyzozómov (v neurónoch) medzi týmito dvoma chorobami prakticky nerozoznateľné.“
Jemná, spontánna chémia
Vedci z Kalifornskej univerzity v Riverside sa domnievajú, že beta-amyloid a tau podliehajú chemickým zmenám, ktoré bránia ich rozkladu; konkrétne prechádzajú izomerizáciou alebo epimerizáciou.
Pri obidvoch týchto chemických zmenách, ktoré sa môžu vyskytnúť spontánne, sa menia aminokyseliny tvoriace proteíny.
Zmeny sú jemné, ale stačia na to, aby zabránili ich rozkladu vysoko špecifických enzýmov. Prof. Julian vysvetľuje, že je to „ako pokúšať sa dať si ľavákovú rukavicu na pravú ruku.“
Spontánne chemické zmeny sa najpravdepodobnejšie vyskytnú v bielkovinách s dlhou životnosťou, ako sú napríklad tie, ktoré sa podieľajú na Alzheimerovej chorobe.
Aj keď vedci vedia, že beta-amyloid a tau zažívajú tieto zmeny, podľa profesora Juliana „nikto nikdy neskúmal, či tieto modifikácie môžu zabrániť lyzozómom v štiepení proteínov.“
Dôležité je, že lyzozomálne ukladanie nastáva pred tvorbou plakov, čo podľa autorov naznačuje, že lyzozómová dysfunkcia môže hrať príčinnú úlohu.
Izoméry a epiméry
Pomocou hmotnostnej spektrometrie a kvapalinovej chromatografie vedci preukázali, že izomerizované alebo epimerizované verzie beta-amyloidu a tau, ako sa predpokladalo, neboli štiepené lyzozomálnymi enzýmami.
Uskutočnili tiež testy na lyzozómy živých myších buniek. Chemicky pozmenené proteíny opäť boli nepriepustné pre enzymatické sily lyzozómov.
„Proteíny s dlhou životnosťou sú s pribúdajúcim vekom problematickejšie a mohli by zodpovedať za ukladanie lyzozómov pozorované pri Alzheimerovej chorobe […]. Ak máme pravdu, otvorilo by to nové možnosti liečby a prevencie tejto choroby. “
Ryan R. Julian
Autori dúfajú, že tento nový prístup môže jedného dňa vyvolať novú vlnu Alzheimerových liekov.
Prof. Julian je presvedčený, že ukladaniu lyzozómov je možné zabrániť recykláciou proteínov „tak, aby neboli dosť dlho na to, aby prešli týmito chemickými úpravami. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne lieky na stimuláciu tejto recyklácie. “
Táto štúdia ponúka nový pohľad na to, ako a prečo by sa mohla Alzheimerova choroba začať. Pretože je to však prvýkrát, čo štúdia skúmala skladovanie lyzozómov a spontánne chemické zmeny v tau a beta-amyloide, bude to trvať nejaký čas, kým dôjde k účinnému zásahu.
