Rakovina: Nová zlúčenina zvyšuje chemoterapiu a zabraňuje rezistencii voči liečbe
Vedci možno našli spôsob, ako zabrániť rakovinovým bunkám v obrane pred chemoterapiou. V novej štúdii na myšiach zabránenie blokovania cesty opravy DNA zabránilo rakovinovým bunkám prežiť alebo stať sa rezistentnými na liečbu.
Graham Walker, profesor biológie pre výskum americkej rakovinovej spoločnosti na Massachusetts Institute of Technology (MIT) v Cambridge, je jedným z hlavných autorov nového článku.
Walker vo svojom predchádzajúcom výskume skúmal proces opravy DNA, na ktorý sa rakovinové bunky spoliehajú, aby nedošlo k poškodeniu chemoterapiou. Tento proces sa nazýva translesiálna syntéza (TLS).
Ako vysvetľujú vedci, zdravé bunky môžu normálne opraviť DNA presným odstránením poškodenia DNA.
Keď sa však bunky stanú rakovinovými, už sa nemôžu spoliehať na tento normálny opravný systém. Namiesto toho používajú protokol TLS, ktorý je menej presný.
Konkrétne TLS používa špecializované TLS DNA polymerázy. Polymerázy sú enzýmy, ktoré môžu vytvárať kópie DNA. Normálne DNA polymerázy presne kopírujú DNA, ale TLS DNA polymerázy replikujú poškodenú DNA menej presným spôsobom.
Prečo chemoterapia potrebuje podporu
Tento „nedokonalý“ proces replikácie DNA v podstate vedie k mutáciám, vďaka ktorým sú rakovinové bunky rezistentné na ďalšie spôsoby liečby poškodzujúce DNA.
„Pretože tieto TLS DNA polymerázy sú skutočne náchylné na chyby, sú zodpovedné za takmer všetky mutácie vyvolané liekmi, ako je cisplatina,“ vysvetľuje spoluautor štúdie Michael Hemann, docent biológie na MIT.
Cisplatina je chemoterapeutický liek, ktorý lekári predpisujú na liečbu rôznych foriem rakoviny vrátane „rakoviny močového mechúra, hlavy a krku, pľúc, vaječníkov a semenníkov“.
Funguje tak, že zasahuje do opravy DNA, spôsobuje poškodenie DNA a nakoniec vyvoláva smrť rakovinových buniek.
Rakovinové bunky sú však často rezistentné na cisplatinu. Droga má tiež množstvo vedľajších účinkov, ako napríklad „závažné problémy s obličkami, alergické reakcie, zníženie imunity proti infekciám, gastrointestinálne poruchy, krvácanie a strata sluchu“.
To je dôvod, prečo sa v novej štúdii vedci rozhodli zvýšiť výkon tohto lieku. "Je veľmi dobre známe, že s týmito chemoterapiami v prvej línii, ktoré používame, ak vás nevyliečia, zhorší vás," hovorí Hemann.
"Snažíme sa, aby terapia fungovala lepšie, a tiež chceme, aby bol nádor opakovane citlivý na liečbu pri opakovaných dávkach," dodáva.
Pei Zhou, profesor biochémie na Duke University v Durhame v NC, a Jiyong Hong, profesor chémie na Duke University, sú tiež vedúcimi autormi novej štúdie, ktorá sa teraz objavuje v časopise. Bunka.
1 liek z 10 000 zvyšuje cisplatinu
Hemann, profesor Walker a ich kolegovia začali tým, že sa obrátia na predchádzajúci výskum, ktorý uskutočnili takmer pred desiatimi rokmi.
V tom čase publikovali dve štúdie, ktoré prelomili mechanizmy, ktoré sú v súčasnosti v TLS. Ukázali, že na to, aby cisplatina fungovala, bolo treba narušiť TLS.
Konkrétne zistili, že zníženie expresie TLS polymerázy Rev1 pomocou interferencie RNA spôsobilo, že liek cisplatina bol oveľa účinnejší v boji proti lymfómu a rakovine pľúc na myších modeloch a zabránil tomu, aby sa opakujúce sa nádory stali rezistentnými na liečbu.
V novej štúdii skúmali približne 10 000 liekových zlúčenín s potenciálom narušiť proces TLS.
Nakoniec našli liečivo, ktoré sa pevne viaže na Rev1 a bráni jeho interakcii s inými polymerázami a proteínmi, ktoré sú nevyhnutné na vznik TLS.
Vedci testovali túto zlúčeninu v kombinácii s cisplatinou na rôznych typoch ľudských rakovinových buniek a zistili, že táto kombinácia zničila oveľa viac rakovinových buniek ako samotný chemoterapia.
Tiež rakovinové bunky, ktoré prežili, mali menšiu pravdepodobnosť tvorby nových mutácií, vďaka ktorým by boli rezistentné na liečbu.
„Pretože tento nový inhibítor [TLS] sa zameriava na mutagénnu schopnosť rakovinových buniek odolávať liečbe,“ vysvetľuje spoluautor štúdie a postdoktorandský pracovník MIT Nimrat Chatterjee, „môže potenciálne riešiť problém relapsu rakoviny, kde sa rakovina naďalej vyvíja z nových mutácie a spolu predstavujú hlavnú výzvu v liečbe rakoviny. “
Zlúčenina „zvyšuje usmrcovanie rakovinových buniek“
Vedci ďalej testovali kombináciu liekov na myšom modeli melanómu s ľudskými rakovinovými bunkami a zistili, že nádory sa zmenšili oveľa viac, keď ich vedci liečili kombináciou liekov ako samotnou cisplatinou.
"Táto zlúčenina zvyšovala zabíjanie buniek cisplatinou a zabraňovala mutagenéze, čo sme očakávali od blokovania tejto cesty."
Prof. Graham Walker
Vedci plánujú v budúcnosti preskúmať mechanizmy, ktoré stoja za účinkami tejto kombinácie. Ich cieľom je začať ho testovať na ľuďoch.
„To je budúci hlavný cieľ, určiť, v ktorých súvislostiach bude táto kombinovaná liečba zvlášť dobre fungovať,“ hovorí Hemann.
"Dúfame, že naše chápanie toho, ako fungujú a kedy budú fungovať, sa bude zhodovať s klinickým vývojom týchto zlúčenín, takže v čase ich používania pochopíme, ktorým [ľuďom] by sa mali dostať . “
